中晚期胃癌手术中腹腔内植入缓释氟尿嘧啶植入剂的疗效观察

魏国 毕建威 申晓军 聂明明 薛绪潮 方国恩

第二军医大学长海医院普外科（200433）

[关键词] 胃癌 腹腔化疗

[摘要] 目的：评价中晚期胃癌病人术中腹腔内植入缓释氟尿嘧啶植入剂进行腹腔化疗的疗效。方法：对112例IIIb期胃癌病人进行回顾性研究，其中，37例进行术中即时低渗温热腹腔化疗联合腹腔内植入缓释氟尿嘧啶植入剂（治疗组1），38例进行术中即时低渗温热腹腔化疗联合术后早期腹腔化疗（治疗组2），37例未行任何腹腔化疗（对照组）。结果：（1）三组病例在腹腔化疗的安全性方面均无显著性差异；（2）治疗组1消化道反应的发生率（2.70%）低于治疗组2（21.05%），与对照组（2.70%）相比无显著性差异；（3）三组病例1年生存率无显著性差异；（4）治疗组1的2年生存率（70.27%）明显高于对照组（40.54%），但与治疗组2（55.26%）比较无显著性差异。结论：中晚期胃癌病人术中腹腔内植入缓释氟尿嘧啶植入剂是一种安全、有效的腹腔化疗方法。

Intraperitoneal implanting fluorouracil sustained release during operation for advanced gastric cancer. Wei guo, bi jian wei, Shen xiao jun. Department of General Surgery, Chang Hai Hospital, ShangHai 200433, China

[Keywords] gastric cancer intraperitoneal chemotherapy

[Abstract] Objective: To investigate the effect of intraperitoneal implanting fluorouracil sustained release on the survival of patients with advanced gastric cancer . Methods: In the retrospective analysis of stage IIIb cases, 112 gastric cancer patients were divided into 3 groups: treatment group 1 (n=37), receiving the combined therapy of intraoperative hypotonic peritoneal chemo-hyperthemia and implanting fluorouracil sustained release; treatment group 2 (n=38), receiving intraoperative hypotonic peritoneal chemotherapy combined with early postoperatively intrapetitoneal chemothetapy; and control group (n=37), only given peritoneal lavage with distilled water . Results: There was no significant difference in safe application of three different intraperitoneal-chemotherapy modalities. Comparable with control group, the incidence of toxic and adverse reaction in treatmen group 1 was lower significantly than that in treatment group 2. This study found no on 1- year- survival benefit in the different groups, but treatment group 1 showed a significant higer 2-year survival rates (70.27%) compared with control group (40.54%) and comparable with treatment group 2 (55.26%). Conclusion: Our study considered implanting fluorouracil sustained release during operation as a safe and effectivle intraperitoneal chemotherapy for the advance gastric cancer patients.

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。对于中晚期病例，治疗效果不满意。治疗失败的主要原因为肿瘤腹腔内复发及肝转移^[1]。腹腔内复发主要是由于腹腔内脱落细胞、腹膜后淋巴结和腹膜上的转移灶引起的。对于消化道肿瘤理想的化疗方法应该是能够针对切除区域、腹腔内脱落细胞、淋巴结转移、腹膜种植和肝脏等常见复发和转移的部位进行有效地治疗。那么如何提高淋巴结、腹膜以及门静脉血中化疗药物的浓度和延长其作用时间就成为胃癌化疗成败的关键。我们回顾性分析了112例IIIb期胃癌病人的资料，报告如下。

1. 临床资料

1.1一般资料：收集2003.8~2004.8期间在我院行胃癌根治术（D2）的IIIb期胃癌病人112例进行研究。男性77例，女性35例，年龄27 -74岁，中位年龄为52岁。病例非随机分为：（1）术中即时低渗温热腹腔化疗联合腹腔内植入缓释氟尿嘧啶植入剂组（治疗组1）37例；（2）术中即时低渗温热腹腔化疗联合术后早期腹腔化疗组（治疗组2）38例；（3）未行任何腹腔化疗组（对照组）37例。三组临床资料经χ²检验无显著性差异（P>0. 05），具有可比性（见表1）。三组术后均行6疗程常规静脉化疗。

表1. 三组病例临床资料

项目	治疗组1（37）	治疗组2（38）	对照组（37）
性别
男	25	26	26
女	12	12	11
病变部位
胃窦癌	22	23	23
胃底贲门癌	9	10	9
胃体癌	6	5	5
病理类型
高分化腺癌	5	6	4
中分化腺癌	10	9	10
低分化腺癌	14	15	14
未分化及印戒细胞癌	8	8	9
Borrmann分型
Borrmann I	3	4	4
Borrmann II	14	13	14
Borrmann III	14	16	15
Borrmann IV	6	5	4

1.2 术中即时低渗温热腹腔化疗的应用

手术结束后，蒸馏水彻底冲洗腹腔后，将一乳胶引流管置于盆腔最低处。取预先加热到43~45℃的蒸馏水4000～5000ml，按1000mg/1000ml加入5－FU。将配好的化疗药液由上腹部倒入腹腔，大约2000ml即可充满腹腔。5分钟后开始从引流管吸出药液，测量吸出液的温度，此时温度一般在42℃～43℃，同时从上腹部补充新的温热药液，以维持腹腔内药液的温度在43℃左右并可相对保持药液的浓度和低渗状态。腹腔低渗温热化疗持续60分钟后常规放置引流管于胃床并关腹。

1.3 术后植入用缓释氟尿嘧啶腹腔内植入的应用

术中即时低渗温热腹腔化疗结束后，吸尽腹腔内液体。根据病变部位，将植入用缓释氟尿嘧啶800mg植入病灶切除区域及腹主动脉旁，在无法进行局部植入的区域（如骨骼化的血管、胰腺等部位），可将植入剂均匀地撒在其表面。一般每一植药点不超过150mg，为避免影响吻合口的愈合，要求植入的药物距吻合口≥1cm。

1.4 术后早期腹腔化疗的应用

一般在术后第4～6天，如果病人胃肠道功能恢复，无腹痛、发热等情况，肝肾功能、生化和血常规基本正常即可应用化疗。化疗方案：5－FU 1000mg/m²，第1~5天。将化疗药溶于1000ml生理盐水中，从腹腔引流管快速滴入后夹管。嘱病人变换体位。

1.5 统计学方法

应用SPSS11.0软件，行χ²检验进行统计学处理。

2．结果

2.1 腹腔化疗安全性的观察。

资料经过统计我们可以看到：（1）在化学性腹膜炎、切口感染和裂开、吻合口瘘、腹腔脓肿以及粘连性肠梗阻这四个方面相比较三组均无统计学差异（P>0. 05）。见表2。

表2. 腹腔化疗的安全性比较

2.2 腹腔化疗毒副作用的观察。

资料经过统计我们可以看到：（1）治疗组2消化道反应的发生率明显高于治疗组1和对照组（P<0.05）；（2）三组病例在骨髓抑制、肝功能异常和肾功能异常这三个方面相比较均无显著性差异（P>0. 05）。见表3。

表3. 腹腔化疗的毒副作用比较

注：*（P<0.05）。

2.3 腹腔化疗疗效的观察。

经过统计学分析发现：（1）3组病例1年生存率无显著性差异（P>0.05）；（2）治疗组1相对于治疗组2的2年生存率无显著性差异（P>0.05），而高于对照组（P<0.05）；（3）治疗组2和对照组的2年生存率无显著性差异（P>0.05）。见表4。

表4. 3组病例生存率的比较

注：*（P<0.05）。

3．讨 论

胃癌是一个局部控制比较困难的疾病，治疗失败的病人中有53%仅存在局部复发而无远处转移^[2]。对于较广泛的淋巴结、腹膜和肝脏转移，手术无能为力，并且大量临床资料表明，术后常规静脉化疗并不能改善这些患者的预后^[3]。药代动力学研究证实^[4]，由于腹膜的渗透性低于血浆廓清率，经腹腔给予大容量的抗癌药物后，腹膜腔内药物浓度明显高于循环血中的药物浓度。高剂量5- FU腹腔给药后，腹腔液药物浓度最高，门静脉血药浓度次之，肝静脉血药浓度低于门静脉，股静脉血药浓度最低，形成了由高到低的腹腔液、门静脉、肝静脉和股静脉血药浓度的梯度差。因此腹腔化疗在胃癌的综合治疗中十分重要，临床上取得了一定的疗效^[5]，但目前腹腔化疗的疗效仍存在着争论。腹腔内化疗的疗效受到局限的主要原因是化疗药物的水溶剂在腹腔内的作用时间太短，一般仅为6～8小时，其次化疗药物从表面渗透入肿瘤的深度有限，因此当肿瘤大于0.5厘米时，化疗效果就会受到很大影响^[6，7] 。

如何提高腹腔化疗的疗效是目前临床医生非常关注的问题。提高腹腔化疗疗效的关键在于：（1）早期应用；（2）保持局部较高的药物浓度而全身毒副作用低；（3）维持药物较长的作用时间，我们知道5-FU的疗效有明显的时间依赖性，即作用时间越长疗效越好；（4）提高肉眼可见病灶的化疗效果。因此在早期腹腔化疗中，如何能够维持化疗药物在腹腔内的有效药物浓度的时间足够长，如何提高肉眼可见病灶的化疗效果，是大家追求的目标。氟尿嘧啶等稀释液进行腹腔温热灌洗或置腹腔化疗泵术后腹腔滴注化疗是目前胃癌术后主要的腹腔化疗手段，其优势在于可以达到较高的局部药物浓度并且全身不良反应较小。但其缺陷也很明显：（1）由于氟尿嘧啶水溶剂在腹腔内有效作用时间太短，仅为6～8小时，一次给药难以达到满意的疗效。（2）化疗药物在腹腔内的治疗效果与肿瘤大小有很大的相关性，由于化疗药物从表面渗透入肿瘤的深度有限，因此当肿瘤大于0.5厘米时，腹腔化疗效果就会受到很大影响。（3）化疗泵的长期放置容易引起感染，而且由于化疗泵导管周围窦道形成等原因会影响药物扩散，这样就无法起到腹腔化疗的作用。常规的腹腔化疗存在这些缺点的根本原因在于：常规剂型的化疗药物的作用时间不够长，因此无论怎么给药，都很难维持化疗药物较长的作用时间，而且由于化疗药物作用时间短，其向肿瘤内浸润的深度就有限，所以当肿瘤大于0.5厘米时疗效欠佳。如何有效地提高化疗药物的作用时间就成为腹腔化疗研究的一个新的热点。

近年来国内外学者开始关注化疗药物的缓释剂型在腹腔化疗中的应用。化疗药物的缓释剂型可以使化疗药物在腹腔内缓慢地释放，延长了化疗药物的作用时间，而且还可以明显降低一次大剂量腹腔内给药所引起的全身及局部的毒副反应。黄晋生等^[8]报道：福氏完全佐剂包裹5-Fu在胃癌的腹腔化疗中取得了一定的疗效。Takahashi T等^[9]研究发现活性碳吸附丝裂霉素C腹腔化疗能治疗和预防进展期胃癌术后腹腔复发，但对于肉眼可见病灶的疗效欠佳。但是福氏完全佐剂包裹5-Fu和活性碳吸附丝裂霉素C的缓释时间均不超过1天，还不能完全达到临床应用的要求。

植入用缓释氟尿嘧啶为氟尿嘧啶的固体缓释植入剂，其氟尿嘧啶的缓慢释放可持续15天以上，可以在术中第一时间、方便地将药物给到任一可能有肿瘤细胞残留的部位，能够在给药区域较长时间稳定维持较高的药物浓度，有利于杀死手术中没有切除的亚临床病灶、微小转移灶以及腹腔内的游离癌细胞。植入用缓释氟尿嘧啶具有缓释和靶点的双重特性，对于肉眼可见病灶，可以用植入针将药物直接植入到肿瘤内部，其在肿瘤内有效药物浓度扩散半径约为3～6厘米，是一种理想的局部化疗制剂。

术中即时低渗温热腹腔化疗联合腹腔内植入缓释氟尿嘧啶植入剂进行胃癌腹腔化疗，不但具有早期大剂量、高浓度化疗药物的冲击作用，而且可以维持相对较长的药物作用时间，本研究结果显示，对于中晚期病例该方法有明显的疗效，而且具有良好的耐受性，无明显的不良反应和毒副作用。我们对消化道反应的统计指征比较宽，将恶心、呕吐、腹泻和食欲不振都统计在内。消化道反应多数在腹腔化疗结束后可以自行缓解。目前还未发现不可逆的骨髓抑制和肝功能损害。由于这些毒副反应是比较容易处理的，因此不会影响病人术后的恢复和全身静脉化疗的正常进行。我们相信该治疗方法具有很好的临床应用前景。

参考文献

1. 孙念绪，蔡志民，张超. 进展期大肠癌术后早期腹腔灌洗化疗. 中华肿瘤杂志，1998，20(3)：222－224.

2. 王竟，王金万. 胃癌治疗进展. 癌症进展，2004，2(2)：88-93.

3. Schipper DL, Wagener DJ. Chemotherapy of gastric cancer. Anticancer Drugs, 1996, 7(2):137-149.

4. 林爱德，孙怀玉，曲牟文，等. 大容积加热低渗5－FU腹腔化疗预防胃癌术后复发和肝转移的药代动力学研究[J]. 癌症，2002，21 (4)：424-429.

5. 魏国，方国恩，毕建威，等. 胃癌术中低渗温热腹腔化疗联合术后早期腹腔化疗的疗效观察. 癌症，2005，24（4）：478-482.

6. Atiq OT, Kelsen DP, Shiu MH, et al. Phase II trial of postoperative adjuvant intraperitoneal cisplatin and fluorouracil and systemic fluorouracil chemotherapy in patients with resected gastric cancer. J Clin Oncol. 1993, 11(3): 425-433.

7. Silberman H. Perioperative adjunctive treatment in the management of operable gastric cancer. J Surg Oncol. 2005, 90(3):174-186.

8. 黄晋生，刘为纹，刘松青，等. 5-Fu佐剂包裹物的抗肿瘤作用的实验研究. 肿瘤防治研究，1995，22(1)：9-11.

9. Takahashi T, Hagiwara A, Shimotsuma M, et al. Prophylaxis and treatment of peritoneal carcinomatosis: intraperitoneal chemotherapy with mitomycin C bound to activated carbon particles. World J Surg. 1995, 19(4):565-569.