5-氨基酮戊酸光动力疗法在脂溢性角化病治疗中的应用

[摘要] 随着光动力医学的不断发展，5-氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）已经成为治疗脂溢性角化病的一种高效、安全、无创的治疗手段。

[关键词] 光动力疗法；脂溢性角化病；治疗

5 - aminolevulinic acid photodynamic therapy in the treatment of seborrheic keratosis

ZHAO guo-wei, WANG ai-qin, LI li

[Abstract] With the continuous development of Photodynamic Medicine, ALA-PDT has become the treatment of SK is an high efficient, safe, noninvasive treatment method.

[Key words] ALA-PDT；SK； Treatment

脂溢性角化病（SK）,又称老年疣或基底细胞乳头瘤，是好发于中老年人的一种良性表皮增生性肿瘤，部分SK也有合并发生恶性肿瘤的可能，其中不乏基底细胞癌、恶性黑色素瘤等恶性肿瘤^[1]。传统疗法如液氮冷冻、CO₂激光等治疗措施虽然可以清除SK皮损，但容易遗留瘢痕等缺点限制了其临床应用范围。ALA-PDT治疗脂溢性角化病选择性高、疗效确切、无创伤，有很大的临床应用价值。

<!--[if !supportLists]-->1. <!--[endif]-->脂溢性角化病的发病机制

1.1 病因

脂溢性角化病好发于暴露部位^[2]，与日光照射有密切关系，随着年龄的增长，发病呈上升趋势^[3]。流行病学研究显示，年龄和紫外线暴露是本病独立的危险因素^[4]。脂溢性角化病的发病有一定的遗传因素，另外人HPV感染和糠秕马拉色菌感染也可能与SK发病有关。

1.2 发病机理

1.2.1细胞凋亡受阻

角质形成细胞（KC）的凋亡受阻使其成熟延迟，难以完成终末分化，是SK发作的重要因素。对KC凋亡受阻的研究很多，目前发现：P21WAF1/CIPI表达上调、P16过度表达、ECG-r表达下调、P53高表达、FGFR3和PIK3CA的基因突变^[5,6]，可以延缓KC细胞的成熟，致其凋亡受阻。

1.2.2表皮细胞的过度增殖

Cyclin E的过度表达可以减少细胞增殖时对生长因子的需求^[7]；PCNA表达过高也会导致表皮细胞的过度增殖。

2. ALA-PDT治疗脂溢性角化病的机制

ALA-PDT是Kennedy等^[8]于1990年首次应用于皮肤科治疗领域的，由于其高度的选择性和极轻的创伤性，受到临床医生的广泛推崇，应用前景越来越广阔。

2.1ALA-PDT的原理

PDT的目的是选择性破坏异常的靶细胞，而不影响周围的正常组织。PDT的作用基础是光动力效应，光敏剂、激发光和分子氧是构成光动力效应的3个基本要素,最终产生一种有氧分子参与并伴随生物效应的光敏化反应。ALA分子本身并不是光敏剂，但局部应用ALA或其酯类衍生物后，利用内在的细胞血红素生物合成途径产生光活性的卟啉，在线粒体和细胞液之间发生一系列酶反应，最终转化为原卟啉IX(PpIX) ^[8], 而PpIX通过形成单态氧和自由基，导致靶细胞的线粒体、内质网和浆膜的破坏^[9]。ALA-PDT的光源为脉冲激光，可以集中于很小的靶目标，不会累及周围组织^[10]，同时能够减少治疗时间，也减少了治疗时的疼痛，基本不需要局部外用麻醉剂^[11]。

2.2 ALA-PDT对细胞增殖的抑制作用

在细胞增殖的过程中，Cyclin E和P21作用很大。Cyclin E在G₁中期表达升高，主要与CDK₂结合而活化CDK₂。活化的CDK₂可使Rb的Ser和Tyr残基磷酸化，释放与其结合的转录因子E2F，促进DNA的合成，推动细胞由G₁期进入S期，促进细胞增殖。P21能广泛抑制G₁期、S期Cyclin D1-CDK4和CDK6以及Cyclin E-CDK2等多种复合物的活性，使细胞阻滞于G₁期^[12]。有研究显示经过ALA-PDT处理后的肿瘤细胞内Cyclin E蛋白含量明显降低，而P21蛋白含量显著升高^[13]。ALA-PDT能够上调肿瘤细胞P21蛋白表达，下调Cyclin A表达，使细胞生长受到抑制^[14-15].

2.3 PDT调控肿瘤细胞凋亡

PDT主要通过caspases活化和Bcl-2等抗凋亡蛋白的下调，诱导细胞凋亡活动。Ferri^[16]等认为PDT后，细胞色素C从线粒体释放到细胞质中，引起caspases活化，引起细胞的凋亡。Castelli^[17]等研究发现，PDT引起Bcl-2家族抗凋亡活性的下调，这种下调有可能是与光动力所产生的活性氧物质引起Bcl-2家族构象的变化或者氧化损伤有关。

2.4 ALA-PDT对靶细胞的直接杀伤作用

外源性ALA进入人体细胞所转化成的PpIX是一种很强的光敏物质，进过特定波长红光照射后产生活性氧，杀死增生活跃的细胞，而周围正常组织不受影响^[18]。ALA-PDT也可直接破坏致病病毒的包膜蛋白，尤其是薄膜的结构蛋白-糖蛋白^[19]，达到治疗目的。

3. ALA-PDT治疗SK的疗效

ALA-PDT治疗时，由于光敏剂的高度选择性，正常表皮细胞不含或极少含有光敏剂，因此即使脉冲激光穿透治疗区域表皮全层，正常表皮细胞不会受损。同时，由于脉冲激光穿透深度受限，不会伤及真皮及皮下组织，避免了瘢痕的形成。鲁元刚等将5-ALA粉末制成20%溶液，避光湿敷病灶3h，用635nm波长激光辐照病灶20min，治疗面部SK患者15例，治疗1-2个疗程后，均完全清除病灶，且无瘢痕形成^[20]。王爱琴等应用相同方法，针对2例耳甲腔部SK患者，维持治疗3个疗程后，疗效十分满意，且2个月后回访未见复发^[21]。

4. ALA-PDT治疗脂溢性角化病过程中的注意事项

在应用ALA-PDT前，应在不损伤皮损基底的前提下软化且削薄皮损，以增强ALA的渗透性，增强疗效，缩短疗程。应用ALA-PDT可能出现疼痛、红斑、水肿、色素沉着或色素减退等短暂的副作用^[22]，但只要应用冷敷、注意避光等，这些副作用就会逐渐消退。

5. 小结

ALA-PDT治疗脂溢性角化病，特别是针对面、耳、鼻等部位的较大皮损，较之于手术、冷冻、CO₂激光等治疗措施操作简便、损伤轻微、不良反应小，对周围正常组织无明显创伤。该疗法在皮肤科，特别是美容皮肤科的临床应用前景广阔^[23]。

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