HER2 表达或突变的晚期病人怎么治？

人表皮生长因子受体 2（HER2）是人表皮生长因子受体（ERBB）家族（还包括 EGFR、HER3 和 HER4）的一员 ，是位于细胞质膜上的酪氨酸激酶受体。与同一家族中的其他受体不同，HER2 没有已知的配体，其依赖于与其他 ERBB 受体的异源二聚化来激活下游信号通路，包括 PI3K/Akt 和 RAS/MEK/MAPK 信号通路 。许多类型的肿瘤都存在 HER2 过表达，如乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、卵巢癌和涎腺癌 。约 20%的乳腺癌患者为 HER2 阳性，在未经系统治疗的情况下预后较差 。HER2 基因扩增可通过多种机制促进肿瘤发生，因此被认为是 HER2 扩增癌症的致癌驱动因素 。包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗和 T-DM1 在内的多种 HER2 靶向治疗已获批用于治疗 HER2 阳性肿瘤患者 。然而，相当大比例的晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者在接受标准治疗后仍出现进展。鉴于对现有药物的耐药性和 HER2 低表达癌症治疗选择的有限性，需要开发新的治疗方法来解决未满足的医疗需求。抗体药物偶联物（ADC）是通过一个化学链接将具有细胞毒性的小分子药物（也称为有效载荷或弹头）共价连接到抗体上，以抗体作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，其兼具了抗体的高度靶向性以及细胞毒药物对靶细胞的强大杀伤力，从而改善化疗的有效性，并减少全身暴露和毒性 。HER2 靶向 ADC 通过以下步骤发挥作用：首先，ADC 中的抗体特异性识别并结合靶细胞表面的 HER2 受体，然后通过内吞作用进入靶细胞，在胞内经溶酶体蛋白酶酶切分解释放出细胞毒药物，诱导细胞的凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。根据细胞毒药物的疏水性，其在靶细胞内被释放后或可穿透至细胞外间隙，杀伤周围的 HER2 阴性细胞，该作用即被称为旁路杀伤效应 。

截至目前，共有 6 个 ADC 药物获 FDA 批准上市，T-DM1 和最近获批的 Enhertu 是仅有的用于治疗晚期 HER2 阳性乳腺癌的两种 ADC。T-DM1 是一种由曲妥珠单抗（一种能够与 HER2结合的人源化 IgG1 mAb）通过非还原性硫醚连接子与微管抑制剂 DM1 偶联而成的ADC9。该药于 2013 年首先在美国获 FDA 批准，随后在欧洲获 EMA 批准，作为单药疗法用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类（单独或联合给药）的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者 10。最近，III 期 KATHERINE 试验证明，辅助 T-DM1 可降低乳腺和/或腋窝淋巴结存在残留浸润性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的复发或死亡风险，因此 FDA批准将 T-DM1 用于早期乳腺癌的辅助治疗。

SHR-A1811 概述

SHR-A1811 是江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的、以 HER2 为靶点的抗体药物偶联物。SHR-A1811 由重组人源化抗 HER2 IgG1 单克隆抗体（SHR-1805，根据曲妥珠单抗序列内部制备的单克隆抗体）和 SHR169106 小分子部分偶联而成，SHR169106 是由可酶切的含马来酰亚胺四肽（GGFG）的连接子与 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂 9106-IM-2（研发代号：SHR169265）组成。通过反相-超高效液相色谱法（RP-UPLC）鉴定，SHRA1811 的平均药物抗体偶联比（DAR）为 5.7±0.4。SHR-A1811 可靶向 HER2 受体，拟用于治疗 HER2 表达或突变的晚期实体瘤。

1.2.1. 药品名称及分子结构

【通用名称】：注射用 SHR-A1811

【英文名称】：SHR-A1811 for Injection

【分子量】：约 151 kDa

【结构】：

如上图所示，SHR-A1811 是人源化抗 HER2 单克隆抗体药物偶联物，包括 SHR-1805 抗体和小分子药物 SHR169106 两个部分，其中位置 1 是偶联药物的连接子（linker）在 细胞内的酶切位点，酶解之后在位置 2 发生水解反应形成游离的活性毒素成分 9106-IM- 2 （研发代号：SHR169265）。

目前我科正在开展一项评价 “注射用 SHR-A1811 在 HER2 表达或突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及疗效的开放、国际多中心 I 期临床研究”,该疗法是SHR-A1811 通过静脉（IV）输注给药，每 3 周给药 1 次（Q3W），每3 周为 1 个治疗周期来观察其抗肿瘤疗效。参加该项研究，接受研究药物治疗可能为标准治疗无效或不能耐受标准治疗或无可用标准治疗的 HER2 表达或突变的 HER2 阳性乳腺癌、HER2 低表达乳腺癌、HER2 阳性胃癌/胃食管交界部腺癌、HER2 表达或突变的非小细胞肺癌及其他晚期或转移性实体瘤患者带来潜在的临床获益。此研究已获得湖南省肿瘤医院伦理委员会的临床批件（批件号：2021药审[277]号），并经我院科研部批准，在我院开展临床研究，目前已入组结束。

案例分享：

一位晚期右输尿管恶性肿瘤患者，Her-2(2+),接受研究药物SHR-A1811注射液药物治疗后第6周、12周、18周复查CT示右下靶病灶明显缩小。从基线期靶病灶52mm,到现在168周靶病灶为6.6mm,疗效为PR.

患者治疗前后靶病灶大小对比 :

患者治疗后近两次影像图: