国际胸腺肿瘤临床指南2022版

在2010年，备受瞩目的《循证医疗计划》（Program in Evidence-Based Care, 简称PEBC）指南，依托严谨的共识程序横空出世，为胸腺瘤患者精心打造了权威性的治疗建议，这一举措无疑树立了业界标杆。不仅如此，国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer）携手国际胸腺恶性肿瘤兴趣小组 （Thymic Malignancy Interest Group），共同推出了一套更为先进、精细的分期系统，并成功获得了国际癌症联盟（Union for International Cancer Control）的官方认可，这一系列的更新与进步，无疑为全球胸腺肿瘤的治疗带来了新的曙光。

在此背景下，加拿大安大略省卫生厅（作为该省癌症护理的核心机构）的肺部疾病现场小组（DSG），与享有盛誉的美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer）强强联合，精心编纂了这份跨学科的循证指南。本指南旨在为广大临床医生提供一套全面、科学、实用的指导方案，以应对胸腺上皮性肿瘤（涵盖、胸腺癌以及胸腺神经内分泌肿瘤NET等复杂病例）的挑战，确保每一位患者都能获得最适宜、最有效的治疗策略。

1. 胸腺瘤 TNM 第八版 I 期（T1aN0M0/T1bN0M0）（包膜或无包膜，有或无向纵隔脂肪侵犯/向纵隔胸膜侵犯）

A. 外科原则

（1）与部分胸腺切除术相比，全胸腺切除术更受推崇，尤其合并重症肌无力患者。

（2）建议将传统开胸式或者微创经胸方式（如 胸腔镜辅助或 机器人辅助）作为外科治疗标准。

B. 放疗原则

（3）不建议采用术前新辅助放疗。

（4）不建议常规术后辅助放疗（PORT）。

C. 内科原则

（5）不建议采用新辅助或辅助化疗。

D. 医学上无法手术的 I 期疾病

（6）对于医学上不适合手术的患者，可以考虑放疗。

E. 胸腺瘤 TNM 分期 I（T1aN0M0/T1bN0M0）的建议理由

a. 外科原则

有证据表明，对于早期Masaoka-Koga I/II期胸腺瘤患者来说，可取和不可取疗效之间的平衡并不倾向于胸腺部分切除术或全胸腺切除术；但是，工作组对证据的确定性很低。工作组倾向于推荐全胸腺切除术，因为证据不足以改变全胸腺切除术的标准做法，尤其是对合并重症肌无力患者。

有证据表明，对于早期Masaoka-Koga I/II期胸腺瘤患者来说，微创方法比开胸正中切口术更有利于减少并发症、住院时间和失血量等不良反应。由于证据的确定性很低，工作组推荐其中任何一种技术。

工作组认为，T1bN0M0期 患者的治疗方式应与 T1aN0M0期 胸腺瘤患者相同。工作组采用了包括 Masaoka-Koga I/II 期胸腺瘤患者在内的研究的间接证据，为这些建议提供依据。

b. 放疗原则

建议（3）沿用了 PEBC 先前针对Masaoka-Koga I 期胸腺瘤患者的建议。

就建议（4）而言，有证据表明，对Masaoka-Koga I/II 期胸腺瘤患者而言，PORT 与无 PORT 相比，在理想效果方面可能存在微小差异，而在急性毒副作用方面则存在微不足道的差异。胸腺瘤患者的长期不良反应没有得到充分证实。有证据表明，Masaoka-Koga I/II 期早期胸腺瘤患者的获益程度可能低于 Masaoka-Koga III/IV 期晚期胸腺瘤患者。因此，工作组同意不对 T1aN0M0期患者常规推荐 PORT。

在研究中，T1bN0M0期胸腺瘤患者会被归类为Masaoka-Koga III 期患者。与Masaoka-Koga I/II期胸腺瘤患者相比，这些患者的获益程度可能更大。尽管如此，工作组对证据的确定性仍然很低。由于这些患者处于早期胸腺瘤与晚期胸腺瘤的交界处，而且一般可以实现手术边缘阴性，因此工作组同意不对T1bN0M0期患者常规推荐PORT。

c. 内科原则

针对Masaoka-Koga I 期胸腺瘤患者，PEBC 先前的指南认可了建议（5）。

d. 医学上无法手术的 I 期疾病

建议（6）改编自PEBC之前针对MK I期胸腺瘤患者的建议，该建议推荐化放疗或单纯放疗。该建议删除了化放疗，因为缺乏证据显示化放疗对该人群有益，而且使用一种治疗方式比使用两种治疗方式的不良反应更少。

2. 胸腺瘤 TNM 第八版 II 期（T2N0M0）（侵犯心包）

A. 外科原则

（7）与部分胸腺切除术相比，全胸腺切除术更受推崇，尤其合并重症肌无力患者。

（8）建议将传统开胸式或者微创经胸方式（如 胸腔镜辅助或 机器人辅助）作为外科治疗标准。

B. 放疗原则

（9）不建议采用术前新辅助放疗。

（10）目前不推荐常规 PORT。不过，对于切除不彻底或边缘阳性的患者，应考虑进行 PORT。放疗有急性和晚期毒性风险。心脏疾病和继发性恶性肿瘤等晚期毒性可能与年轻患者更为相关，故需要与患者讨论可能的利弊。

C. 内科原则

（11）不建议采用新辅助或辅助化疗。

D. 医学上无法手术的 II 期疾病

（12）对于医学上不适合手术的患者，可以考虑放疗。

E. 胸腺瘤 TNM 分期 II（T2N0M0）的建议理由

a. 外科原则

工作组认为，这些患者的治疗方式应与 TNM I 期胸腺瘤患者相同。他们利用包括Masaoka-Koga I/II期胸腺瘤患者在内的研究提供的间接证据，为这些建议提供依据。

b. 放疗原则

对于建议（9），工作组认为这些患者的治疗方式应与 TNM 分期 I期胸腺瘤患者相同。

就建议（10）而言，TNM II 期（T2N0M0）胸腺瘤患者在研究中会被归类为Masaoka-Koga III 期患者。与Masaoka-Koga I/II 期胸腺瘤患者相比，这些患者的获益程度可能更大。尽管如此，胸腺癌患者的治疗效果还是值得肯定的，工作组对证据的确定性较低。由于这些患者处于早期与晚期Masaoka-Koga期胸腺瘤的交界处，工作组有条件地建议对预后较差、切除不彻底或边缘阳性的患者进行PORT。

c. 内科原则

建议（11）沿用了 PEBC 先前针对Masaoka-Koga II 期胸腺瘤患者的建议。

建议（12）改编自PEBC之前针对Masaoka-Koga II期胸腺瘤患者的建议，该建议推荐化放疗或单纯放疗。该建议删除了化放疗，因为缺乏证据显示化放疗对该人群有益，而且使用一种治疗方式比使用两种治疗方式的不良反应更少。

3. 胸腺瘤 TNM 第八版 III 期（T3N0M0/T4N0M0）（累及肺、头臂静脉、上腔静脉、胸壁、膈神经、肺门[心包外]血管/累及主动脉、主动脉分支、主肺动脉、心脏、气管或食管）

（13） 部晚期疾病患者应接受多学科综合治疗。

3.1 可切除或潜在可切除的 IIIa 期疾病

A. 外科原则

（14）最初或在新辅助治疗后都应考虑手术治疗，目的是彻底切除肿瘤并获得安全手术边缘。

（15）与部分胸腺切除术相比，全胸腺切除术更受推崇，尤其合并重症肌无力患者。

（16）建议将传统开胸方式胸腺切除术作为标准治疗方法。微创方式不推荐作为标准治疗方法。

（17）如果在初次手术时担心切除边缘不净，应放置夹子标记有风险的区域，以指导 PORT。如果术前发现无法进行根治性切除，则应考虑在术前进行新辅助化疗或放化疗。

（18）单侧膈神经切除术是可以接受的。双侧膈神经切除术是禁忌症，因为会导致严重的呼吸系统疾病。

B. 新辅助化疗及放疗

（19）新辅助治疗决策应经多学科参与讨论制定。可选方案包括新辅助化疗（可能使用PORT）或同时进行放化疗。建议在任何治疗前进行组织病理学确诊。

（20）目前尚未确定将手术发病率和死亡率降至最低、最大限度提高切除率和存活率的最佳新辅助治疗方案。以顺铂为基础的联合化疗作为一个合理的选择。

C. PORT 及辅助化疗

（21）如果患者未接受新辅助放疗，则推荐 PORT。

（22）辅助化疗并非常规推荐，在未经多学科讨论的前提下，不建议术后辅助化疗。

3.2 无法切除的 III 期疾病

（23）可切除和不可切除疾病之间的区别存在争议，疑似不可切除的 III 期疾病患者应在多学科框架下进行讨论，以考虑转诊到大型胸外科中心。

（24）如果无法进行手术，建议在放疗的同步或序贯进行化疗。

D. 胸腺瘤 TNM 分期 III（T3N0M0/T4N0M0）的推荐理由

建议（13）沿用了 PEBC 先前针对Masaoka-Koga III 期胸腺瘤患者的建议。

a. 外科原则

建议（14）沿用了 PEBC 先前针对Masaoka-Koga III 期胸腺瘤患者的建议。

就建议（15）而言，工作组使用了包括Masaoka-Koga I/II 期胸腺瘤患者在内的研究的间接证据来为这些建议提供依据。

对于建议（16），工作组选择只推荐开放式胸腺切除术，因为微创方法的研究包括Masaoka-Koga I/II 期胸腺瘤患者，而且对更晚期患者进行完全切除并获得有利结果的能力尚未确定。

建议（17）得到了上一份 PEBC 指南的认可。不过，建议（17）中删除了姑息减瘤的内容，因为这已不再是一项临床标准。

针对Masaoka-Koga III 期胸腺瘤患者，PEBC 先前的指南认可了建议（18）。

b. 新辅助化疗及放疗

对于建议（19），在新辅助化放疗的基础上增加了新辅助化疗，因为有证据表明患者对化疗有反应，而且这两种方式中的任何一种都有可能提高 R0 切除的机会。但对生存率的影响尚不清楚。此外，联合治疗可能会增加毒性。

此外，如果在新辅助治疗中进行放疗，则不推荐使用 PORT。工作组认为，化疗与放疗组合顺序比较复杂，应在多学科框架下讨论。

建议（20）沿用了 PEBC 先前针对Masaoka-Koga III 期胸腺瘤患者的建议。

c. PORT 及辅助化疗

有证据表明，PORT 与无 PORT 相比，在理想疗效方面可能存在中等差异，而在急性毒副作用方面差异很小。关于胸腺瘤的长期不良反应，没有充分的文献记载。工作小组认为，PORT 对这些患者的益处大于潜在危害。

目前还没有足够的证据来建议使用或不使用辅助化疗。

无法切除的 III 期疾病

关于建议（23），由于对不可切除性疾病的定义存在争议，工作组认为应在多学科框架下讨论这一问题，而不是提供一个定义。

建议（24）沿用了 PEBC 先前针对Masaoka-Koga III 期胸腺瘤患者的建议。

4. 胸腺瘤 TNM 第八版 IVa 期（TanyN1M0/TanyN0M1a/TanyN1M1a）（累及前[胸腺周围]淋巴结/孤立胸膜或心包结节/前[胸腺周围]淋巴结，孤立胸膜或心包结节）

（25）所有患者都应在多学科框架下进行讨论，并对多学科综合治疗进行评估。

4.1 可切除或潜在可切除的 IVa 期疾病

A. 外科治疗

（26）最初或在新辅助治疗后都应考虑手术治疗，目的是彻底切除所有肿瘤并获得安全手术边缘。只有在可以切除胸膜和心包转移瘤的情况下，才建议进行手术。

（27）与部分胸腺切除术相比，全胸腺切除术更受推崇，尤其合并重症肌无力患者。

（28）建议将传统开胸方式胸腺切除术作为标准治疗方法。微创方式不推荐作为标准治疗方法。

（29）如果在初次手术时担心切除边缘不净，应放置夹子标记有风险的区域，以指导 PORT。如果术前发现无法进行根治性切除，则应考虑在术前进行新辅助化疗或放化疗。

（30）单侧膈神经切除术是可以接受的。双侧膈神经切除术是禁忌症，因为会导致严重的呼吸系统疾病。

B. 新辅助化疗

（31）在这种情况下，可以选择新辅助化疗。

（32）目前尚未确定将手术发病率和死亡率降至最低、最大限度提高切除率和存活率的最佳新辅助治疗方案。以顺铂为基础的联合化疗可作为一个合理的选择。

C. PORT 及辅助化疗

（33）如果患者未接受新辅助放疗，则推荐 PORT。

（34）辅助化疗并非常规推荐，在未经多学科讨论的前提下，不建议术后辅助化疗。

4.2 无法切除的 IVa 期疾病

（35）可切除和不可切除疾病之间的区别存在争议，疑似不可切除的 IVa期疾病患者应在多学科框架下进行讨论，以考虑转诊到大型胸外科中心。

（36）如果无法进行手术，建议在放疗的同步或序贯进行化疗。

D. 胸腺瘤 TNM IVa 分期（TanyN1M0/TanyN0M1a/TanyN1M1a）的推荐理由

增加了建议（25），以强调应考虑多学科综合疗法。

a. 外科原则

建议（26）沿用了 PEBC 先前针对Masaoka-Koga IVa 期胸腺瘤患者的建议。

就建议（27）而言，工作组使用了包括Masaoka-Koga I/II 期胸腺瘤患者在内的研究的间接证据来为这些建议提供依据。

对于建议（28），工作组选择只推荐常规开胸方式胸腺切除术，因为微创外科方式的研究包括 Masaoka-Koga I/II 期胸腺瘤患者，而且对更晚期患者进行完全切除并获得有利结果的能力尚未确定。

针对Masaoka-Koga III 期胸腺瘤患者的建议（29）获得了先前 PEBC 指南的认可。不过，建议 （29）中删除了姑息减瘤的内容，因为它不再是一种临床标准。

针对Masaoka-Koga III 期胸腺瘤患者，PEBC 先前的指南认可了建议（30）。

b. 新辅助化疗

建议（31）改编自PEBC之前针对Masaoka-Koga IVa期胸腺瘤患者的建议，该建议推荐新辅助放化疗。删除新辅助放疗的原因是，应在手术后确定胸膜结节影，以便对这些区域进行针对性PORT 治疗。

建议（32）沿用了 PEBC 先前针对Masaoka-Koga IVa 期胸腺瘤患者的建议。

c. PORT 及辅助化疗

有证据表明，PORT 与无 PORT 相比，在理想效果方面可能存在中等差异，而在急性毒副作用方面差异很小。关于胸腺瘤的长期不良反应，没有充分的文献记载。工作小组认为，对这些患者而言，PORT 的益处大于潜在的危害。

目前还没有足够的证据来建议使用或不使用辅助化疗。

无法切除的 IVa 期疾病

关于建议（35），由于对不可切除疾病的定义存在争议，工作组认为应在多学科框架下讨论这一问题，而不是提供一个定义。

建议（36）沿用了 PEBC 先前针对Masaoka-Koga IVa 期胸腺瘤患者的建议。

5. 胸腺瘤 TNM 第八版 IVb 期（TanyN2M0/TanyN2M1a/TanyNanyM1b）（累及胸内或颈深部淋巴结/胸内或颈深部淋巴结，孤立的胸膜或心包结节/肺实质内结节或远处器官转移

37. 这是一个异质性患者群体，治疗决定应反映转移性疾病的程度和部位。不可能提出通用建议。这些患者应在多学科框架下进行讨论，并明确治疗目标。治疗方案包括化疗（推荐使用铂类药物；没有足够证据推荐常规使用其他系统性药物）、放疗和潜在手术。

A. 胸腺瘤 TNM IVb 分期（TanyN2M0/TanyN2M1a/TanyNanyM1b）的建议理由

由于患者群体各不相同，因此无法提出通用建议。因此，提供的治疗方案需要在多学科框架下讨论。来自晚期或复发性胸腺癌患者的间接证据表明，蒽环类和非蒽环类铂类化疗在疗效上没有明显优势。此外，没有足够的证据表明，对于晚期或复发性胸腺癌患者，奥曲肽等其他一线系统药物比铂类化疗更有优势。此外，也没有足够的间接证据推荐使用帕博利珠单抗等二线药物。

6. 复发性胸腺瘤疾病

38. 这些患者应在多学科框架下进行讨论，并考虑采用多学科综合疗法。

A. 外科原则

39. 存在胸腔内疾病的患者应考虑外科切除可能性。这应被视为多学科综合治疗的一部分。

B. 放疗原则

40. 放疗既可单独使用，也可作为多学科综合治疗的一部分。

C. 内科原则

41. 以顺铂为基础的化疗可能是一种合适的疗法，既可单独使用，也可作为多学科综合治疗的一部分。目前还没有足够的证据建议常规使用其他系统性药物。

D. 针对复发胸腺瘤疾病的建议理由

增加了建议（38），以强调应考虑多学科综合疗法。

a. 外科原则

建议（39）赞同 PEBC 先前的建议，但重新治疗策略应考虑多学科综合治疗。

b. 放疗原则

建议（40）赞同 PEBC 先前的建议，但重新治疗策略应考虑多学科综合治疗。

c. 内科原则

关于建议（41），有来自晚期或复发性胸腺癌患者的间接证据表明，蒽环类和非蒽环类铂类化疗在疗效上没有明显优势。此外，对于晚期或复发性胸腺瘤患者，没有足够的证据表明其他一线系统药物（如奥曲肽）比铂类化疗更有优势。此外，也没有足够的间接证据推荐使用帕博利珠单抗等二线药物。

上述指南推荐内容还需要进行更大规模、更深层次的合作性国际前瞻性试验，对各类混杂因素进行细致入微且严格的控制，以期能够获取到更为确凿、无可辩驳的证据。这些证据将如同坚实的基石，为我们的建议提供强有力的支撑，确保其科学性、准确性和可靠性。通过这样全面而周密的试验设计，我们将能够拨开重重迷雾，洞察真相，为胸腺瘤相关领域的发展贡献出宝贵的智慧与力量。

参考文献：Falkson CB, Vella ET, Ellis PM, Maziak DE, Ung YC, Yu E. Surgical, Radiation, and Systemic Treatments of Patients With Thymic Epithelial Tumors: A Clinical Practice Guideline. J Thorac Oncol. 2022;17(11):1258-1275. doi:10.1016/j.jtho.2022.08.007