PARP抑制剂在前列腺癌治疗中如何应用？

前列腺癌（pca）是全球男性常确诊的恶性肿瘤之一，是西方世界男性中最常见的肿瘤，在欧洲是第三大癌症死亡原因，在美国是第二大癌症死亡原因。近年来，前列腺癌的发病率持续升高，相关数据显示，仅在中国，前列腺癌发病率为9.92万-10万，位列男性恶性肿瘤发病率的第6位。

PARP（PolyADP-ribosepolymerase）全称为多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一种DNA修复酶，在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。PARP抑制剂(PARPi)在前列腺癌中的引入是一个里程碑，为治疗前列腺癌提供了一条新途径。此外，这是基于合成致死概念的药物首次被批准治疗前列腺癌。同时，这也是首次将基因突变检测纳入该疾病的治疗策略，代表着前列腺癌的精准化、个性化治疗向前迈出了重要一步。

截至目前，在前列腺癌领域，PARP抑制剂共三款产品，分别是奥拉帕利、卢卡帕利和他拉唑帕利。随着奥拉帕利和卢卡帕利和他拉唑帕利在前列腺癌领域的相继获批，标志着前列腺癌进入PARP抑制剂治疗时代。

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌的一种形式，已扩散至前列腺以外。大多数男性在确诊时患有局部前列腺癌，可通过手术或放疗进行治疗。由于前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性，故患者最初对雄激素剥夺治疗（ADT）敏感，而经持续ADT后仍然发生疾病进展的患者会发展为mCRPC。

公开数据显示，据预估，有10%-20%的前列腺癌患者会于确诊后5-7年内发展成为mCRPC。在大约25%的mCRPC男性肿瘤中可发现HRR（同源重组修复）基因突变，并与侵袭性疾病和不良预后相关。

PARP抑制剂是基于协同合成致死作用的小分子靶向药物，PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落，被束缚在DNA上的PRAP在DNA复制时会导致DNA复制叉停滞，进而导致DNA复制无法顺利进行。

正常细胞可以通过同源重组修复机制修复DNA双链损伤，而BRCA缺陷（HR缺陷）的肿瘤细胞DNA因不能及时修复而将其转化为致死性双链断裂，从而杀伤肿瘤细胞。PARP抑制剂（PARPi）可以治疗前列腺癌的基本原理是基于PCa中发现的高频率基因突变以及独特的合成致死机制。

研究表明，PCa的遗传改变包括种系突变和体细胞突变。在大约10%-15%的转移性PCa患者中观察到同源重组(HR)DNA修复基因的种系突变，而其中20%-25%的患者发生体细胞突变，其中BRCA2和ATM是最常见的突变，这些特点使得PARP成为前列腺癌潜在治疗靶点。

奥拉帕利是全球首个获批的PARP抑制剂，最初用于乳腺癌和卵巢癌，随后用于胰腺癌和前列腺癌。一项II期TOPARP试验为PARPi在晚期PCa中的治疗提供了一些最初的真实证据。研究发现，使用PARP抑制剂奥拉帕利（Lynparza)进行治疗时，奥拉帕利组具有更高的反应率和PR。

一项开放标签的Ⅲ期临床试验PROfound入组转移性去势抵抗性前列腺癌患者，评估了奥拉帕尼治疗患有DDR机制（BRCA1、BRCA2和ATM）遗传改变的mCRPC男性以及恩杂鲁胺或阿比特龙后疾病进展情况。

试验结果显示，奥拉帕尼组的客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)以及无进展生存期(rPFS)均有所改善，且具有更低的死亡风险比（图5）。此外，一项研究发现，对于那些在紫杉烷化疗前接受奥拉帕利的患者来说，获益可能更大。在没有雄激素抑制的情况下，PARPi是否对激素敏感（非去势）前列腺癌也有效。为此，一项研究测试了奥拉帕利在前列腺切除术后生化复发性，而没有同时进行雄激素剥夺治疗的PCa男性患者中的情况。

试验结果显示，在这项对基因组未选择的生化复发患者进行的试验中，前20名患者的中期结果表明，有三名患者(15%)有PSA反应，四名患者(20%)有轻微PSA反应。有趣的是，三名PSA应答患者均患有种系或体细胞BRCA2突变。PARP抑制剂是一种新兴的前列腺癌治疗策略，这为晚期PCa患者的提供了新的治疗选择。目前，获批的均是二线或更晚的单一疗法；此外，基于PARP抑制剂在前列腺癌领域的联合疗法也正在同时开展。

然而，PARP抑制剂在治疗前列腺癌方面同样存在巨大挑战：如何降低药物不良反应、如何确定最佳用药时机、如何优化药物联用方法以及如何克服耐药性等问题。期待更多PARP抑制剂在前列腺癌领域临床数据的披露，以诞生更多安全有效的PARP抑制剂，使更多的前列腺癌患者受益。