肺癌靶向治疗系列（10）：HER-2基因突变肺癌的治疗策略

HER2突变在非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）中约占3%，其中90%为20号外显子插入突变（Exon 20ins）。HER2 Exon 20ins的耐药性使得治疗效果通常不佳。尽管抗HER2治疗在其他癌症中已显示疗效，但在HER2突变晚期NSCLC中，传统治疗手段如化疗仍为主要选择。随着新药物的发展，特别是抗体偶联药物（ADC），为患者带来了新的治疗希望。

1.单纯化疗：

作为一线标准治疗，EUHER2的回顾性分析评估了化疗在治疗携带HER2突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的有效性。研究数据指出，在作为一线治疗方案时，患者达到了43.5%的客观缓解率，并且平均无疾病进展的中位持续时间为6个月。当化疗作为二线治疗手段时，客观缓解率降低至10%，且中位无进展生存期缩短至4.3个月。

2.化疗联合抗血管生成治疗：

含铂双药化疗联合贝伐珠单抗一线治疗非鳞NSCLC患者。研究纳入75例HER2 Exon 20ins突变NSCLC患者，这些患者接受化疗联合贝伐珠单抗治疗。结果显示，与单纯化疗相比，联合治疗延长了患者的中位PFS（6.6个月 vs 4.3个月）。

贝伐珠单抗简要信息：

医保报销前价格：1300元-1500元之间

医保报销范围/医保适应症：乙类，1、贝伐珠单抗必须是治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌患者且需在具有药品使用经验的医疗机构中，经指定的专业医生开具处方后购买；2、患者的组织学类型必须是腺癌、鳞癌、大细胞癌、小细胞癌或神经内分泌肿瘤，且在化疗、放疗、抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗）等其他治疗措施后仍出现进展。

3.化疗联合免疫治疗：

临床研究表明，免疫治疗HER2突变NSCLC患者临床获益有限，尤其是Exon 20ins突变患者。免疫治疗HER2突变晚期NSCLC患者的疗效尚不明确，化疗联合贝伐单抗可能是当前更合理的治疗方案。

HER2 Exon20ins和非20ins突变的不同疗效？

当前，针对HER2 Exon 20ins与非20ins突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受全面系统治疗的比较研究并不普遍。

Tu HY领导的研究团队对107名患有HER2突变的NSCLC患者进行了研究，发现其中超过三分之二（71%）的患者携带Exon 20ins突变。研究结果揭示了非20ins突变患者在接受免疫疗法联合治疗时，与Exon 20ins突变患者相比，他们达到的中位无进展生存期（PFS）显著较长（分别为13.0个月和3.6个月），同时，中位总生存期（OS）也更长（分别为27.5个月和8.1个月）。

4.化疗联合曲妥珠单抗/帕妥珠单抗：

主要针对HER2蛋白过表达或扩增的患者，但疗效有限。

1.阿法替尼

阿法替尼作为非选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在治疗HER2突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出一定的疗效。研究指出，经过多线治疗失败的患者使用阿法替尼后，达到了18.8%的客观缓解率（ORR）和68.8%的疾病控制率（DCR）。特定突变类型，如G778_P780dup和G776delinsVC，对阿法替尼的反应更佳。

阿法替尼简要信息：

药品中文名：马来酸阿法替尼片

中国上市时间：已于2013年获美国 FDA批准，2017年2月在中国获批上市，是我国第一个EGFR-TKIs二代靶向药。

医保报销：乙类，可医保报销，月花费只需要300多元

医保报销适应症：

经医学证明有EGFR突变（没有EGFR突变，因为HER2扩增使用阿法替尼的不可以报销。没有基因检测报告，盲试者不可以报销）。

既往未接受过EGFR-TKI治疗（之前用过吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼者不可报销）。

转移性鳞癌患者化疗期间或化疗后进展的才可报销。

2.达可替尼

对HER2突变NSCLC患者具有一定的疗效，实现了12%的ORR，中位无进展生存期（PFS）为3个月，中位总生存期（OS）为9个月。但对携带G776insYVMA突变的患者无效。

达可替尼简要信息：

规格剂量：15mg*30片/盒（5660元）; 45mg*30片

生产厂家：Pfizer辉瑞制药

中国上市：2019年5月国内首次获批上市

医保报销适应症/报销范围：乙类，单药用于表皮生长因子受体(EGFR)19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

用法用量：本品的推荐剂量为每日一次口服45mg，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。本品可与食物同服，也可不与食物同服。

3.来那替尼

在HER2突变NSCLC患者中疗效有限。

马来酸奈拉替尼简要信息：

药品中文名：来那替尼

药品规格剂量：40mg*180片/瓶，¥6660元/盒

中国上市：2021年1月国内获批上市

医保报销适应症/报销条件：乙类，接受过曲妥珠单抗的早期HER-2阳性乳腺癌的强化治疗。但HER2突变肺癌不报销

4.波齐替尼Poziotinib

作为泛-HER家族抑制剂，对于HER2 Exon 20ins突变的晚期NSCLC患者，在ZENITH20研究中表现出27.8%的ORR和5.5个月的中位PFS。另一项研究中，不同剂量的Poziotinib治疗显示出39%的ORR和5.6个月的中位持续缓解时间（DOR）。

波奇替尼（Poziotinib）简要信息：

药品价格：韩国光谱版本7500元/8mg*56粒。

中国上市：国内未获批上市

医保报销：未上市，不能医保报销

适应症：波奇替尼是一种新型口服癌细胞抑制剂，用于治疗NSCLC（非小细胞肺癌）、乳腺癌和胃癌，且具有靶向性的酪氨酸激酶小分子抑制剂。

用法用量:

1、波奇替尼的最大耐受剂量是每天24mg一次，服用二周停一周或每天18mg一次，连续服用。

2、标准给药方案是每天16mg一次（约等于17mg 波奇替尼盐酸盐，换算比例为1:1.07），随餐或空腹，连续服用。无法耐受不良反应时，减量至14mg每天一次，甚至12mg每天一次。

3、如果想采用间歇给药方式，可使用Poziotinib （波奇替尼）盐酸盐，24mg服用3天，停药一天；无法耐受不良反应时，则减量至18mg服用3天，停药一天。

5.莫博赛替尼（莫博替尼）：

针对HER2 Exon 20ins突变的高选择性抑制剂，临床疗效仍在探索中。

莫博赛替尼简要信息：

中国上市价格：37588元/28天

中国上市：2023年1月11日在中国获批上市

医保报销：未纳入医保目录，不能医保报销

适应症：含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20 号外显子插入突变（ex20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

用法用量：成人每日口服1次，剂量为160毫克，空腹或餐后2小时服用，除非医生有特殊要求。

6.舒沃替尼：

国产靶向药物，对HER2 Exon 20ins突变患者有潜力。

早期研究表明，以300mg每天一次的剂量给药，实现了25%的ORR和75%的疾病控制率（DCR）。

舒沃替尼（舒沃哲）简要信息：

舒沃替尼价格：9040元/盒（150mg）

中国上市：2023年8月22日获批上市

医保报销：未纳入医保目录，不能医保报销

适应症：本品适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20 号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。

用法用量：本品的推荐剂量为 300 mg（2 片 150 mg 片剂），每日一次，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。

本品应口服给药，每天服用本品时间尽量固定，空腹或餐后服用均可，建议餐后，应用水送服整片药片。

7.吡咯替尼：

吡咯替尼在治疗HER2突变NSCLC中显示出显著疗效，因此被《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024）》推荐作为后线治疗选择。研究显示，吡咯替尼治疗后，患者达到了30%的ORR，中位持续缓解时间（DOR）为6.9个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.4个月。此外，吡咯替尼联合抗血管生成治疗也在探索中，并显示出积极的治疗效果。

马来酸吡咯替尼简要信息：

医保报销适应症：乙类，肺癌不报销

限：1. 表皮生长因子受体 2(HER2) 阳性的复发或转移性乳腺癌患者；

2. 表皮生长因子受体 2(HER2) 阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。

医保报销前价格：160mg*28片：4093.6元；80mg*14片：1204元。

用法用量：吡咯替尼：每日400mg，餐后30分钟内服用，每天固定时间，连续21天为一周期。

卡培他滨：按体表面积1000mg/m²，每日两次（早晚各一次，共2000mg/m²）餐后30分钟内服用，与吡咯替尼早上同服，连续14天后休息7天，形成21天周期。具体信息参见卡培他滨说明书。

持续治疗：直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

漏服处理：吡咯替尼若漏服，无需补服，按计划继续下一次。

使用限制：不适用于18岁以下患者；中重度肝功能不全患者不宜使用；65岁以上患者需医生指导调整剂量。

剂量调整：依不良反应情况，可暂停、减量或停用。严重不良反应需在医生指导下调整剂量。

1.T-DM1（恩美曲妥珠单抗）

TDM1即恩美曲妥珠单抗，作为一种抗体偶联药物（ADC），在HER2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中显示出潜力。一些研究显示，T-DM1在特定HER2基因突变或扩增的患者群体中，能实现较高的客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（PFS），但在以HER2蛋白表达为指导时，其疗效有限。

恩美曲妥珠单抗简要信息：

医保报销价格：160mg/瓶，11951.6元，医保报销后5130元/瓶；100mg/瓶8340元，医保报销后3580元/瓶

医保报销适应症/报销条件：乙类，肺癌不能报销

1、紫杉+曲妥珠新辅助治疗后未PCR的HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗；

2、紫杉+曲妥治疗后不可切除的局晚或复发转移性乳腺癌治疗。

2.T-Dxd（德曲妥珠单抗，DS8201）：

T-Dxd（德曲妥珠单抗），一种新型ADC药物，由抗HER2单克隆抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂构成。II期DESTINY-Lung01研究证实了T-Dxd在治疗标准治疗失败的HER2突变NSCLC患者中的高缓解率。随后的DESTINY-Lung02研究进一步探索了不同剂量T-Dxd的疗效和安全性，为临床用药提供了重要参考。此外，Ⅲ期DESTINY-Lung04研究正在评估T-Dxd作为一线治疗的效果，有望为HER2突变晚期NSCLC患者带来新的治疗标准。

德曲妥珠单抗简要信息：

价格：6912元/支（2024年6月20日执行，同时取消赠药）

医保报销：未纳入医保，不能医保报销，有望进入2025年医保目录

中国已获批适应症：

HER2阳性乳腺癌：本品单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性 HER2阳性成人乳腺癌患者。

HER2低表达乳腺癌：本品单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗 期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)成人乳腺癌患者。

HER2突变脑转移NSCLC的治疗困难：

抗HER2靶向药物对脑转移疗效不佳，放疗是重要治疗手段。

T-Dxd治疗HR2突变脑转移NSCLC：基于一些研究数据，探索T-Dxd治疗HER2突变NSCLC患者脑转移的疗效表示：T-Dxd具有颅内抗肿瘤活性，在5.4 mg/kg剂量的给药下，颅内ORR为25%，颅内DCR达81.3%。基线脑转移并未显著影响T-Dxd的全身疗效。