帕金森病新希望：磷酸甘油酸激酶1（PGK1）的关键作用

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要影响中老年人群。患者最典型的症状包括震颤、僵硬、运动迟缓等，这些症状源于大脑中负责运动控制的多巴胺神经元的退化。尽管帕金森病的具体发病机制尚不完全清楚，但近年来的研究揭示，代谢问题，尤其是能量供应不足，可能在帕金森病的发病过程中扮演了重要角色。

“Phosphoglycerate kinase is a central leverage point in Parkinson’s disease–driven neuronal metabolic deficits”

大脑能量的“开关”：PGK1酶

最新的研究表明，一种叫做磷酸甘油酸激酶1（PGK1）的酶可能在帕金森病的代谢问题中起到了关键作用。PGK1是糖酵解途径中的一个重要酶，负责将葡萄糖转化为细胞能量——腺苷三磷酸（ATP）。ATP是细胞运行的“燃料”，尤其是对于大脑这样的高能量消耗器官。对于帕金森病患者来说，脑内的多巴胺神经元由于不断的活动需要大量能量，而这些神经元很容易因为能量供应不足而出现功能障碍。

研究发现，适度提高PGK1的水平，可以帮助神经元更快地生成ATP。这种能量的提升能够部分逆转与帕金森病相关的突触功能障碍。突触是神经细胞之间传递信号的关键部位，当突触功能受损时，神经细胞无法有效沟通，这也是帕金森病患者出现运动障碍的原因之一。

磷酸甘油酸激酶 1（PGK1）的激活能够在低代谢条件下恢复突触功能。具体来说，它展示了以下几个关键点：

1. 在低葡萄糖条件下，突触功能受损： 图 1 (B) 和 (C) 展示了在葡萄糖供应充足（5 mM）和低供应（0.1 mM）时，神经元突触小泡（SV）循环的差异。在低葡萄糖条件下，SV 循环逐渐减慢并积累荧光，表示突触功能随着燃料不足而恶化。
2. PGK1的过表达能恢复突触功能： 图 1 (D) 和 (E) 展示了在低葡萄糖条件下，过表达 PGK1（红色）能够恢复突触耐力，使突触功能在低代谢环境下得到显著改善。使用特拉唑嗪（TZ，绿色）处理神经元也显示了类似的改善，尽管效果不如PGK1过表达明显。
3. PGK1在神经末梢的定位： 图 1 (F) 通过免疫荧光图像展示了 PGK1 在神经末梢中高度集中，进一步表明其在神经元能量代谢中的重要作用。

DJ-1蛋白与能量生成

除了PGK1，另一种叫做DJ-1的蛋白也在帕金森病的代谢问题中扮演了重要角色。DJ-1是一种分子伴侣蛋白，它帮助PGK1提高ATP的生成效率。研究发现，DJ-1的缺失会显著影响神经元中的糖酵解过程，导致ATP的生成减少。因此，DJ-1的功能正常对于PGK1顺利发挥作用至关重要。

帕金森病患者中，有些人的DJ-1基因出现了突变，这导致他们的神经元在代谢上更加脆弱。科学家们发现，如果在这些突变的患者中增强PGK1的表达，即使DJ-1功能异常，也能部分恢复神经元的能量生成，减轻神经元的损伤。

通过在帕金森病动物模型中上调 PGK1 的表达，可以有效保护多巴胺神经元的轴突，从而减轻由帕金森病引发的神经退行性损伤。

具体来说，图 6 通过一系列实验展示了以下几个关键问题：

1. PGK1 的表达能够减少帕金森病症状： 在 6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的帕金森病小鼠模型中，PGK1 的过表达显著减少了小鼠因多巴胺神经元受损而表现出的旋转行为（图 6B）。这一行为通常是帕金森病动物模型的一个标志，显示神经损伤对运动控制的影响。
2. PGK1 可以保护多巴胺神经元： 图 6D 显示了注射 PGK1 的小鼠，其黑质（SNc）区域的酪氨酸羟化酶（TH）阳性细胞数量明显多于对照组。这表明，PGK1 的表达能够保护多巴胺神经元，减少它们的退化。
3. PGK1 保持轴突的完整性： 图 6E 和 6F 进一步展示，PGK1 的表达还保护了多巴胺神经元的轴突投射。这意味着 PGK1 不仅保护了神经元的细胞体，还保护了它们与目标区域（如纹状体）的连接，这对于维持运动功能至关重要。
4. PGK1 与 DJ-1 的协同作用： 图 6H 概述了 PGK1 和 DJ-1（PARK7 基因的产物）在神经元能量代谢中的关键角色。它说明在 PD 的多个遗传模型中，能量稳态受损可能是疾病进展的重要机制。上调 PGK1 活性，特别是在 DJ-1 的辅助下，可以帮助缓解这些代谢损伤，进一步证明代谢干预可能是 PD 治疗的新方向。

未来的治疗方向

通过能量提升保护神经元

这些研究结果为我们提供了一个新的思路：通过提升神经元的能量生成，可以有效延缓帕金森病的进展。PGK1的适度增加，或者通过药物激活该酶的活性，可能成为未来治疗帕金森病的一种新方式。实际上，现有的某些药物，如特拉唑嗪（TZ），已经在临床上被用于治疗其他疾病，而研究显示它还能激活PGK1，间接帮助神经元产生更多的ATP。在帕金森病的动物模型中，使用TZ已经显示出显著的神经保护效果，减少了多巴胺神经元的退化。

尽管这项研究距离实际应用还有一定距离，但它为我们揭示了帕金森病背后潜在的代谢问题，并提供了一个新的治疗靶点。未来的药物可能会针对PGK1和DJ-1的作用机制，帮助更多帕金森病患者维持神经元的功能，延缓疾病进展。

对于帕金森病患者和家属来说，理解疾病背后的机制有助于更好地应对疾病。虽然目前尚没有完全治愈帕金森病的方法，但科学研究正在逐步揭开其发病的奥秘。保持积极的生活方式，合理饮食，并按照医生的建议进行药物治疗，是延缓疾病进展的有效措施。