胶质母细胞瘤（GBM）复发后再程放疗

对于复发性 GBM 患者，再照射已成为一种有效而安全的治疗方案。使用相似的生物等效剂量，不同的放射技术可获得相似的生存结果。根据肿瘤的大小和位置，在遵守推荐的脑累积剂量限制的前提下，谨慎选择适当的放射技术，治疗的毒性风险相对较低。

缩写：

BED：Biological Effective Dose生物效应剂量

EQD2：Equivalent Dose in 2Gy/f 相当于常规2Gy分次放射的“等效生物剂量“，2Gy分次放射等效剂量

DIPG：diffuse intrinsic pontine gliomas弥漫性桥脑内生性胶质瘤

GKRS：Gamma Knife radiosurgery）伽马刀放射外科

MGMT：O 6 -methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT O 6 -甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶

RN：radionecrosis放射性坏死

SE：symptomatic oedema症状性水肿

GBM：glioblastoma，胶质母细胞（注：2021年5版WHO CNS肿瘤分类重新定义了GBM，较之前涵盖的 病理类型少了，所以这里的GBM应该包括5版分类的GBM和5版分类中的星形细胞瘤IV级）

TMZ：Temozolomide 替莫唑胺

mOS：中位生存期

mPFS: 中位无进展生存期

PET: Positron Emission Tomography正电子发射断层扫描

SPECT: Single-Photon Emission Computed Tomography单光子计算机发射断层扫描。

SRS: stereotactic radiosurgery 立体定向放射外科

SRT:stereotactic radiotherapy 立体定向放射治疗

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GBM标准初始治疗包括：

◆最大限度的安全手术切除

◆术后TMZ同期辅助放化疗+TMZ辅助化疗

◆电场治疗（无论有无都是1A级推荐，本文涉及的研究均未考虑到电场治疗的因素）

中位生存时间为14.6个月，2年生存率为26.5%，约90%将在2年内局部复发。

复发性GBM患者，没有标准治疗，治疗方案包括：

◆再次手术：mOS为6-17个月。全切除或次全切除（切除范围 ＞ 80%）与可以获得较长的生存期相关。必须仔细评估：肿瘤位置（是否在功能区）、肿瘤大小、患者体能状态，从而尽量减少术后并发症的发生。

◆再程放疗

◆全身药物治疗：mOS为6-12个月

抗血管生成剂贝伐单抗：2009年美国FDA批准贝伐单抗作为复发性GBM患者的标准挽救治疗，直到现在。

烷化剂替莫唑胺/洛莫司汀：欧盟则推荐洛莫司汀为二线化疗药物，他们的研究认为洛莫司汀加或者不加贝伐单抗治疗，mOS相似，都约为9个月。

◆最佳支持治疗

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随着放疗技术的不断进步，越来越多的复发性GBM患者选择再程放疗。使用立体定向放射外科（SRS）或立体定向放射治疗（SRT），mOS可达6-12个月，神经毒性发生率为5%-20%。关于再程放疗的疗效和毒性，仍有一些问题需要进一步探讨。

●成像及靶区勾画

●如何选择合适的患者

●放射技术

●剂量分割

●脑组织对于再程照射的耐受性

●放射坏死的风险

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成像及靶区勾画

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准确描绘靶体积和危险器官（OAR）是GBM再照射的关键问题。

☀解剖成像

对比增强T1加权和T2加权序列的磁共振成像（MRI）。常规应用，与CT相比，能更准确地分辨肿瘤和脑解剖结构。

☀半生物成像

扩散加权（DWI）MRI和表观扩散系数（ADC）：通过显示高细胞密度区域间接揭示肿瘤活性。

☀生物成像

放射性标记氨基酸的正电子发射断层治疗（PET）/CT成像。与肿瘤细胞活性相关，能更准确地反映放疗后复发的位置。

（11）C-甲硫氨酸（MET）-PET：

（123）I-α-甲基-酪氨酸（IMT）

与基于传统MRI影响的治疗计划相比，使用MET-PET/CT来定义GTV显著提高了生存率。

图1：44名3-4级接受了分割立体定向放射治疗（SFRT：30Gy/6f）复发脑胶质瘤患者的Kaplan-Meier生存曲线。36名（82%）其计划基于PET（SPECT）/CT/MRI融合图像（虚线），8名（18%）仅基于CT/MRI融合图像（实线）。PET组平均和中位OS分别为14个月和9个月；仅CT组分别为6个月和5个月，p 0.031。PMID: 16168843

图2：55岁男性复发性多形性胶质母细胞瘤（GBM），在低分割立体定向放射治疗前后。

（A） 放疗前，T1加权磁共振成像显示左颞叶有两个增强病变（长箭头和短箭头）。

（B） 11C甲硫氨酸正电子发射断层扫描（MET-PET）显示了短箭头区域的MET高摄取，该区域被定义为GTV（红线）。

（C） 放疗后5个月，长箭头病变处没有肿瘤复发。短箭头处增强的病变增大。

（D） 但短箭头处病变MET摄取减少，表明照射区域发生坏死。

患者没有神经功能缺陷或生活质量问题。KPS为90%。

PMID: 25123357

有研究支持使用生物成像作为复发性GBM靶区勾画依据，但基于PET的治疗计划对生存率的影响仍需要进一步研究。

☀靶区定义

肿瘤总体积（GTV）：通常定义为MRI对比增强T1加权序列上的可见病变。

临床靶体积（CTV）：包括潜在的肿瘤浸润区域，在GTV上外扩0–5 mm边缘生成。

计划靶体积（PTV）：根据放疗技术、机构实践，CTV基础上外扩3-5毫米生成，用以弥补治疗计划和交付中的误差。

SRS通常不在GTV外扩生成CTV，目的是降低毒性风险。

SRT在低分割和常规分割时通常使用GTV外5mm的裕度定义CTV（见下文）。在一些研究中，CTV定义为GTV加上病变周围的FLAIR异异常信号。

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放射治疗技术

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局灶性复发病灶的再程放疗，肿瘤定位、靶剂量覆盖和剂量传送的高度精确性至关重要。在这种情况下，经常使用立体定向技术，因为它们能够在靶体积的边缘实现陡峭的剂量下降，从而降低对周围敏感脑结构的受照剂量。目前的

☀立体定向技术包括

伽玛刀Gamma Knife（Elekta Instruments AB，Stockholm，Sweden）

射波刀CyberKnife（Accuray，Sunnyvale，CA，USA）

诺丽刀Novalis（NTx）（BrainLAB AG，Feldkirchen，Germany）

质子治疗，有两种主要的照射技术，主动扫描或铅笔束扫描和被动散射质子治疗。

☀定位

接受伽玛刀SRS治疗的患者被放置在具有亚毫米靶精度的刚性立体定向框架中。而接受射波刀SRS治疗的患者通常使用热塑性口罩固定。

现代图像引导放射治疗（IGRT）技术，如正交x射线（ExacTrac®x射线6D系统）或锥形束CT（CBCT），可以实现患者亚毫米级的定位精度。

没有比较研究表明哪种技术在脑肿瘤患者的局部控制和治疗相关毒性方面更有优势。

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脑组织对再程照射的耐受性

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正常脑组织的剂量耐受性是再照射时的限制因素。在评估再程放疗后放射性坏死的风险时，应考虑几个因素，包括

☀累积剂量

☀分割方式

☀治疗体积

☀联合化疗

☀放疗间隔

☀累积剂量

两个疗程的累积放射剂量 EQD2＜ 96 Gy，不会出现脑坏死。

1年时放射性脑坏死的估计风险：累积EQD2 ＞ 96.2 Gy，为2–12%；＞ 137 Gy，最高可达17% 。

☀不同分割方式放射性脑坏死的估计风险：

常规分割累积EQD2：＜ 101 Gy，0-3% 

大分割SRT累积EQD2：102–130 Gy，7–13%

☀治疗体积

SRS累积EQD2：124–150 Gy，24.4%。

对于SRS，一旦暴露于12 Gy的大脑体积超过5-10 ml，并发症的风险就会迅速增加

☀脑干与视器：在临床实践中，

视器受照剂量应避免

单次最大剂量超过8-10 Gy，

1.8–2 Gy /次时超过55 Gy，

3次分割剂量超过19.5 Gy，

5次分割剂量超过25 Gy；

脑干受照剂量应避免

单次最大剂量超过12 Gy，

1.8–2 Gy /次时超过54 Gy，

3次分割剂量超过23 Gy，

5次分割剂量超过31 Gy；

脊髓受照剂量应避免

3次分割剂量超过22.5 Gy，

5次分割剂量超过30 Gy；

但再程照射数据有限，关于脑干，几个对DIPG患者首次RT后11.8-14个月再程SRT的研究，剂量为20–24 Gy/2 Gy，均未观察到显著的神经毒性和/或提示脑坏死的影像学变化。有人观察到最大累积EQD2对视交叉、视神经和脑干（α/β比为2 Gy）分别达到80.3 Gy、79.4 Gy和95.2 Gy，也未见相关的长期毒性。

总的来说，应谨慎使用超过EQD2超过100 Gy的剂量，尤其是在大分割的情况下。但人脑在再程后具有相对较高和快速的恢复能力，类似于脊柱，对于体积小且远离功能区的肿瘤支持使用约100 Gy甚至更高（120 Gy）的累积EQD2剂量。两个放射疗程之间的时间间隔似乎与放射坏死风险的增加无关。同时使用贝伐单抗，是否与治疗毒性降低有关尚存争议。

☀脊髓（α/β=0.87Gy）放疗

◧动物实验：

23头猪10厘米长的脊髓（C3-T1）给予30Gy/10F，一年后曾接受放疗的颈脊髓给予不同剂量的SRS，研究终点为运动神经功能缺损，由一年随访期间步态的变化决定。神经功能正常的动物组织学表现不明显，而有运动缺陷的动物在照射侧表现出一定程度的脱髓鞘和局灶性白质坏死，灰质相对较少。结论是只有在SRS处方剂量＞20Gy时，再治疗反应者才会有更广泛的组织损伤，包括灰质梗死。

56只恒河猴接受两次颈脊髓和上胸脊髓放射治疗，每次2.2 Gy。所有猴子的初始疗程剂量为44Gy。再程剂量为57.2 Gy（间隔1 -2年），或66 Gy（间隔2-3年）。研究终点为脊髓轻瘫，主要表现为下肢无力和平衡下降，发生在再次放疗后2.5年内，辅以脊髓组织学检查。45只猴子完成了所需的观察期（再照射后2-2.5年，总共3-5.5年），其中只有4只出现了脊髓轻瘫，显示出显微镜观察到的白质坏死和血管损伤，无症状动物的脊髓大多未见明显损伤。在5%的发病率水平下初始放疗后1年、2年和3年后的恢复估计值分别为33.6 Gy（76%）、37.6 Gy（85%）和44.6 Gy（101%）。作者建议使用第一个疗程后隐性损伤的估计恢复率，6个月至少25%，1年约为50%，2年约为60%，3年约为65-70%。

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在应用定量实验数据时应谨慎，因为这些实验的随访时间限制在再次放疗后2-2.5年，而人类脊髓病病例偶尔会在潜伏期较长后发生。两只动物在再次放疗前出现髓内肿瘤。

PMID:11429229

尽管大多数数据都涉及脊髓耐受性，但脑辐射毒性的发病机制及其潜在的恢复被认为与脊髓相似，因为它们的α/β比率都较低。

常规分割：1.8-2Gy/f，全脊髓54Gy和61Gy时，脊髓病的风险分别为＜1%和＜10%。

立体定向放射治疗：，最大脊髓剂量限制为13Gy/1F或20Gy/3F时，脊髓病＜1%。

放疗诱导的亚临床损伤的在放疗后约6个月开始出现明显的部分修复，之后的2年这种修复会继续增加。

PMID: 20171517

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生存结果和毒性

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SRS

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中位剂量：15-18 Gy

治疗体积：4-10 ml

mOS：7.5-13个月(自SRS再照射之日起)

mPFS：4.4-6个月(自SRS再照射之日起)

OS率：6个月70%；12个月34%

PFS率：6个月40%；12个月16%

以上为系统回顾和Meta分析的结果。

PMID: 33602305

◧MGMT启动子甲基化

42例经组织病理学诊断为复发性IV级肿瘤的患者接受GKRS治疗。所有患者均接受了标准的多模式一线治疗。从诊断到GKRS的平均时间为17.0个月。中位靶体积为5.1 cm3。中位边缘剂量为10 Gy，中位中心剂量为20 Gy。初次GKRS后mPFS为4.4个月。放射性进展主要发生在GKRS照射区域以外。首次GKRS后的mOS为9.6个月。诊断后的mOS为25.6个月，无MGMT启动子甲基化的患者16.0个月，MGMT启动基因甲基化患者33.4个月，存活时间显著延长。

PMID: 27721311

GKS的中位肿瘤体积为7.0 cm3，中位边缘剂量为16 Gy。

GKS后mPFS在MGMT甲基化组为8.9个月，非甲基化组4.6个月。

GKS后mOS在MGMT甲基化组为14.0个月，在非甲基化组则为9.0个月。

PMID: 28536992

◧系统治疗可能进一步改善生存：

替莫唑胺

mOS：

单独SRS，7个月

SRS+TMA，12个月

6个月 PFS率：

单独SRS，18%

SRS+TMA，66.7%

PMID: 21984132

贝伐珠单抗：

mPFS：

单独SRS，2.1个月

SRS+贝伐珠单抗，5.2个月

12个月 PFS率：

单独SRS，22%

SRS+贝伐珠单抗，50%

PMID: 21489708。

mPFS：

单独SRS，5.2个月

SRS+贝伐珠单抗，9.3个月

mOS：

单独SRS，13.3个月

SRS+贝伐珠单抗，31个月

1年RN(放射性脑坏死)/SE（症状性脑水肿）发生率：

单独SRS，54.1%

SRS+贝伐珠单抗，23.9%

在多变量模型中，BEV的缺失仍然是RN/SE的唯一风险因素。

PMID: 31252301

自2009年被美国食品和药物管理局批准用于治疗复发性GBM患者以来，抗血管内皮生长因子（VEGF）-一种人源化单克隆抗体贝伐单抗与SRS联合使用的疗效已在多项研究中进行了评估。

◧放射性坏死

症状性放射坏死风险：在0~24.4%之间

相关因素：放射剂量、治疗体积

风险预测因子：累积EQD2。

当中位肿瘤体积=10ml

累积EQD2≈120 Gy，放射性坏死风险＜10%；

累积EQD2＞132 Gy，放射性坏死风险达到24%。

初始放疗EQD2=60 Gy，则SRS再程放疗剂量可达15–16 Gy（EQD2 = 63.7–72 Gy）。此时具有可接受的放射性坏死风险，尤其对于小体积复发肿瘤而言。在一项对复发性高级别胶质瘤再放疗治疗技术的系统回顾中，分析了共计3302名患者的70项研究结果，对于中位治疗体积为10.1ml、中位剂量为15Gy的患者，SRS后脑坏死发生率为8%。

PMID: 31386038

体积：与＜20 mm的肿瘤相比，21-40 mm的肿瘤发生3-5级神经毒性的可能性高出7.3至16倍。与3-5级神经毒性显著相关的其他变量是肿瘤剂量和Karnofsky表现状态。

PMID: 10802351

时间：SRS后6个月、12个月、18个月和24个月，放射性坏死的精算发生率分别为5%、8%、9%和11%。

PMID: 10802351

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低分割SRT

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2.5–3.5 Gy/F

5 Gy或以上/F

GTV至CTV的使用裕度高达5毫米。

由于SRT更精准的定位剂量输送，对于复发的肿瘤，在过去的20年中已经取代传统的RT。

总剂量30–45 Gy/2.5–4.0 Gy，mOS, 7.5-12.5个月。

总剂量25-35 Gy/5–7 Gy，mOS, 7.3-12.5个月。

总剂量35 Gy /3.5 Gy，mOS, 10-11个月。

总剂量37.5 Gy/2.5Gy+替莫唑胺, mOS, 9.7个月，mPFS, 5个月。

总剂量30 Gy/5Gy，mOS, 11个月；+替莫唑胺，mOS, 6个月。

总剂量30 Gy/6Gy，mOS, 12.5个月；mPFS, 7.4个月。1年OS率54%，6个月OS率65%。

总剂量25 Gy/5Gy，+贝伐单抗，mOS, 11个月，1年OS率30%，mPFS, 6个月；+福替莫司汀mOS,8.3个月，1年OS5%，mPFS, 4个月。

PMID: 33602305

SRT+同期贝伐单抗/单用贝伐单抗

mOS：10.1个月比9.7个月

6个月mPFS率：54% 比 29%。

5%患者出现急性毒性，无延迟性 3 级或以上毒性

PMID: 36260832

体积 ＞ 40毫升累积EQD2剂量 ＞ 120 Gy的复发性肿瘤中才观察到放射性坏死。

SRT联合全身治疗后不增加放射性坏死风险，联合贝伐单抗治疗的患者的风险还会降低。

PMID: 33602305

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常规分割SRT

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总剂量36Gy/2 Gy，mOS, 6.7-11.5个月，mPFS, 2.5-5个月。

累积EQD2 = 96Gy，放射坏死风险为0.8%-6.8%（低），100ml或更高的中位靶体积，GTV→CTV时外扩10mm时仍然安全。

PMID: 33602305

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再放疗的预后因素和评分

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◧GBM患者再次放疗后，与临床结果相关的预后因素

再放疗时的年龄

Karnofsky表现状态（KPS）

肿瘤分级（III级与IV级神经胶质瘤）

◧仍有争议的预后因素

肿瘤体积

再放疗前手术

第一个疗程的时间间隔（大多数作者建议两个放射疗程之间的最小间隔为6个月）

同时进行全身治疗

MGMT启动子甲基化

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总结

❀复发体积位于初始RT场的80-90%等剂量线内，则将放射治疗归类为再程放疗。

❀间隔时间大于6月。

❀SRS 的肿瘤范围通常由对比后 T1 加权 MR 成像中可见的病灶来定义；而使用 PET-CT 进行肿瘤定义可确保更好地覆盖肿瘤。

❀系统分析（3302名患者的70项研究）：

初始治疗：60 Gy /30次外照射放疗。在调整年龄、再照射生物等效剂量（EQD2）、初次和重复放疗间隔以及治疗量后，OS与放疗技术之间存在显著相关性（P＜.0001）。

mOS：SRS后12.2个月，FSRT后10.1个月，常规分割后8.9个月。

放射性坏死率：SRS后为6.1%，FSRT后的为7.1%，常规分割后为1.1%。PMID: 31386038

❀关于全身治疗。与单纯放疗相比，替莫唑胺可使OS和PFS延长，但通常仅限于MGMT甲基化肿瘤。一些研究显示SRS 和分次 SRT 的基础上加用贝伐单抗可明显延长患者的生存期，而另一些研究未能证明贝伐单抗具有生存优势。

未接受治疗、仅接受放射治疗（SRS、分段 RT 或近距离放射治疗）、全身治疗或放射和全身治疗的患者的中位生存时间分别为 4.8、8.2、10.6 和 12.2 个月。PMID: 29102648❀再程照射是治疗复发性 GBM 的一种有效而安全的方法。对于经过适当选择的患者，SRS 和 SRT（低分次或传统分次治疗方案）都是可行的治疗方案，mOS在 6 到 12 个月之间，毒性相对较低。

❀5-15 毫升的小靶区应采用 SRS 或高剂量分次 SRT，而对于大肿瘤，尤其是位于重要结构附近的肿瘤，应首选使用 1.8-2.5 Gy 分次的分次 SRT。再治疗与不良辐射影响的风险有关 ＜ 假设正常组织的α/β比率为2Gy，则复发性脑损伤患者100至110Gy的累积EQD2剂量为10%，复发性脊柱损伤患者70至75Gy的累计EQD2剂量则为10%。

❀未来的研究包括使用先进的成像技术来确定肿瘤的位置，以及不同剂量-分次计划对生存的影响，是否同时进行/辅助全身治疗，正常脑组织对再照射的耐受剂量数据，接受治疗的患者的神经认知状态和生活质量。

参考文献：

Minniti G, Niyazi M, Alongi F, Navarria P, Belka C. Current status and recent advances in reirradiation of glioblastoma. Radiat Oncol. 2021 Feb 18;16(1):36. doi: 10.1186/s13014-021-01767-9. PMID: 33602305; PMCID: PMC7890828.

De Pietro R, Zaccaro L, Marampon F, Tini P, De Felice F, Minniti G. The evolving role of reirradiation in the management of recurrent brain tumors. J Neurooncol. 2023 Sep;164(2):271-286. doi: 10.1007/s11060-023-04407-2. Epub 2023 Aug 25. PMID: 37624529; PMCID: PMC10522742.