寻常型天疱疮治疗进展

天疱疮是一种慢性、复发性、严重的表皮内疱性皮肤病，任何年龄均可发病，但以老年患者为主，而在性别上发病率并无明显差异。

天疱疮的病因目前并不完全明确，普遍认为其是一种自身免疫性疾病，在病毒感染、紫外线照射、药物等因素刺激下，棘细胞层间粘合物质成为自身抗原，诱发自身免疫反应，间接免疫荧光检查可发现患者血清中有抗表皮棘细胞间物质的特异抗体( 又称天疱疮抗体) ，主要是 IgG，血清中天疱疮抗体滴度与病情严重程度相关。

调查发现天疱疮患者 5 年.死亡率约为 9.0% ，其中年龄、皮质类固醇初始剂量、C 反应蛋白( CＲP) 等是天疱疮生存的独立危险因素，由此可见，本病严重影响患者生活质量，危及生命安全。目前临床将天疱疮分为寻常型、增殖型、落叶型、红斑型四种，其中寻常型发病率最高，是临床常见类型。

近年来寻常型天疱疮 ( Pemphigus vulgaris，PV) 的治疗，具体如下。

1 糖皮质激素

系统性使用糖皮质激素是治疗 PV 的一线用药，在使用前应尽早明确诊断，具体使用剂量应根据初始期和维持期区别。目前认为，对于轻型，即天疱疮疾病面积指数( PDAI) 0 ～ 8 的患者，推荐剂量为 0． 5mg /( kg · d) ，中度 ( PDAI 9 ～ 24 ) 患者推荐 1. 0mg /( kg·d) ，若治疗 1 周内疾病未能控制，可增加至 1．5mg /( kg·d) ，重度( PDAI≥25) 患者推荐 1． 5mg /( kg·d) ，在治疗同时多加用免疫抑制剂，单纯外用时要综合考虑患者年龄、瘙痒程度、发病部位及相关实验室指标。对于巩固和维持治疗患者，根据患者病情，糖皮质激素逐渐减量，但在具体减量方案上，国内外仍存在较大差异。此外，糖皮质激素在减量过程中，应根据患者个体情况酌情延长治疗时间，根据 Dsg 抗体水平决定减量速度，多数患者需维持治疗 3 年甚至更长时间。

王明悦等采用糖皮质激素治疗 PV，初始剂量根据病情程度决定，根据指 南标准用药，部分中度及严重度患者，短期内给予甲泼尼龙( 250 ～ 500mg /d，静滴 3d) 、环磷酰胺( 400 ～ 600mg /周，静滴 2 ～ 3 周) 或静脉注射用人免疫球蛋白( 20g /d，静滴 3 ～ 5d) 冲击治疗，皮疹完全控制后，激素开始减量，开始快，幅度大，后越来越慢，幅度越来越小。总体剂量 ＞ 60mg /d 时，每 1 ～ 3 周减量 5 ～ 10mg /d，剂量为 30 ～ 60mg /d 时，每 1 ～ 3 个月减量 5 ～ 10mg /d，剂量 ＜ 30mg /d 时，每 1 ～ 3 个月减量 ＜ 5mg /d，逐渐改为隔日服药，全部患者 6 年内达到临床治愈，其中 80．2% 用时≤3 年，98． 4% ≤5 年，PV 可在 3 ～ 6 年内临床治愈，每年 50% 递减激素可有效控制病情，减量过快或幅度过大是复发的主要原因。

詹同英等报道 1 例难治性寻常型天疱疮，单用激素疗效欠佳，联合环孢素后病情有好转，但口腔黏膜糜烂持续存在，故采用低剂量利妥昔单抗联合激素，予以强的松，30mg /次，2 次/d，治疗 8d; 新山地明，100mg /次，2 次/d，治疗6d，第 7天予以 75mg /次，2 次/d; 同时予以抗感染、补充白蛋白等。1 周后，躯干、四肢糜烂面有大量新生皮肤，但口腔黏膜糜烂持续存在，PDAI 35 分。明确无利妥昔单抗禁忌证后，停用新山地 明，予以利妥昔单抗 500mg /次，用药第 3 天，B 细胞绝对计数迅速降低， 且持续维持低水平，PDAI 15 分，抗 Dsg1、Dsg3 抗体 下降，定期电话随访皮损未复发。郭新云等报道采用他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性寻常型天疱疮 1 例，患者糖皮质激素不敏感，冲击治疗后，皮损仍有反复，加用环磷酰胺、环孢素后，激素仍不能顺利减量，予以甲泼尼龙 64mg /次，1 次/d，他克莫司胶囊 1mg /次，2 次/d，同时予以对症治疗，5 周后， 患者黏膜及皮肤糜烂面愈合，继续予以泼尼松 30mg /次，2 次/d，他克莫司胶囊 1mg /次，2 次/d，治疗8个月，Dsg1 抗体、Dsg3 抗体转阴，泼尼松减量， 15mg /次，1 次/d，他克莫司 1mg /次，1 次/d，病情稳定。周洋将 52 例寻常型天疱疮患者随机分为实验组和对照组，各 26 例。对照组单纯使用糖皮质激素治疗，实验组加用红光治疗。治疗 3 周后，实验组总有效率明显高于对照组( P ＜ 0． 05) ; 且在激素用 量、皮损消退时间及疗效安全性方面，实验组亦更具优势( P ＜ 0． 05)。

综上可见，单纯激素治疗可能存在激素不敏感、治疗效果差等弊端，临床多采取联用治疗方式，以激素联合免疫抑制剂为主。

2 利妥昔单抗

利妥昔单抗( ＲTX) 是人—鼠嵌合型单克隆抗体，可作用于 B 淋巴细胞特异性抗原 CD20，清除循环的 B 细胞并防止其分化成浆细胞，最初治疗难治性低分化滤泡性 B 细胞淋巴瘤，逐渐应用到系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜等免疫性疾病，2001 年首先用于治疗副肿瘤性天疱疮合并 CD20 ( + ) 滤泡性淋巴瘤继发糜烂性口炎。

ＲTX 通常与糖皮质激素、IVIG、免疫吸附联用，可有效治疗重度 PV，推荐每周 375mg /m2 ，连续用 4 周药。国内关 于 ＲTX 治疗天疱疮的报道较少，常远等回顾性分析显示，53 例经 ＲTX 治疗的天疱疮患者，90.6% 达到疾病控制，71.7% 到达完全缓解，平均时间 13.1 个 月，长期疗效显著。天疱疮患者普遍存在病情反复，针对上述情况，杨宝琦等采用 ＲTX 治疗天疱疮6 例，其中 5 例为激素减量导致的复发，1 例为大剂量激素无效者，予以 ＲTX 治疗后，其中 5 例达到缓解或完全缓解，2 例出现不良反应，1 例死亡。ＲTX 用于治疗 PV 疗效较为显著，但未被国内推荐为一线用药，但需关注肺部感染，长期应用需检测外周血中 B 淋巴细胞水平，且ＲTX 可激活乙型肝炎病毒 ( HBV) ，PV 合并乙肝携带者也应密切检测 HBV。

3 免疫抑制剂

免疫抑制剂可降低激素控制量和维持量，减小糖皮质激素长期应用带来的诸多不良反应，免疫抑制剂一般需 1 ～ 2 个月才能起效，尤其是对合并糖尿病、原发性高血压病、骨质疏松等基础疾病患者，故临床推荐对中重度患者应尽早联合糖皮质激素使用，但应用免疫抑制剂存在肝肾损伤、造血功能障碍、泌尿系感染导尿管不良反应，且可能增加肿瘤发病率，应根据患者个体情况甄别使用。

常用免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素等。吗替麦考酚酯副作用少，耐受性好，但易出现肺部感染，起初用于银屑病和肿瘤的治疗，后逐渐用于治疗自身免疫性疾病，其应用以体质 量为基础依据，体质量 ＜ 75kg，推荐使用 2g /d，体质量加大可用至 3g /d，初始剂量多为 500mg /d，可减轻不良反应程度，常用于硫唑嘌呤和环磷酰胺治疗无效的患者。侯爱华选择 12 例经硫唑嘌呤联合泼 尼龙治疗后复发的 PV 患者，停用硫唑嘌呤后，予以麦考酚酯 2g /d，泼尼龙 2mg /( kg·d) ，麦考酚酯在治疗的 9 ～ 12 个月内均为 2g /d，结果 2 个月内就能临床治疗，11 例患者经治疗后临床有效，仅 1 例停药后复发。硫唑嘌呤可引起严重的骨髓抑制，故需从小剂量开始，最大剂量推荐为 3mg /( kg·d) ，一般应用 6 周起效。

Chams Davatchi C 等研究发现，免疫抑制剂联合糖皮质激素治疗 PV 疗效好于单用糖皮质激素，其中以硫唑嘌呤联合激素效果最佳，其次为环磷酰胺冲击联合激素和霉酚酸酯联合激素治 疗，且各组不良反应无明显差别，但硫唑嘌呤在使用前应检查巯基嘌呤甲基转移酶，这给多数医院尤其是基层医院带来一定难度。

环磷酰胺可加大出血性膀胱炎、肿瘤、不育等风险，一般在治疗 3 ～ 6 个 月后应转为其他维持治疗，由于其不良反应较大，一 般只用于难治性或重度 PV 患者。

环孢素受食物和药物影响较大，有效浓度和中毒浓度接近，大剂量使用时应监测血药浓度，其用于治疗寻常型天疱疮仍存在一定争议，环孢素与甲泼尼龙联合治疗 PV 与单用甲泼尼龙比较，在用药剂量、临床疗效等方面 并无差异，5 年随访中，不良反应发生率却更高，故不推荐用于辅助治疗 PV。

综上可知，免疫抑制用于治疗寻常型天疱疮多与糖皮质激素联合使用，可以减少激素用量和使用时间，按多数免疫抑制剂不良反应较大，应用时要掌握药物禁忌证和药物之间的相互作用，密切检测相关指标，权衡利弊，获得最佳临床收益。

4 静滴免疫球蛋白( IVIG)

IVIG 是从健康人混合血浆中获得的含有 IgG 型的抗体，可加快自身抗体清除，减少致病的自身抗体，调节前炎症细胞因子水平，诱导免疫活性细胞死亡等，一般用于高剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效或存在糖皮质激素或免疫抑制剂禁忌证的中重度的 PV 患者。IVIG 具有免疫调节及预防感染双重作用，与糖皮质激素联合具有协同作用，推荐给药剂量 400mg /( kg·d) ，连续用药 3 ～ 5d，若病情未能缓解，可每月用药 1 次。

IVIG一般与糖皮质激素等联合用药，与利妥昔单抗疗效最佳，大剂量 IVIG 冲击治疗 PV 可明显降低特异。杨小英等采用小剂量 IVIG 治疗 6 例重症寻 常型天疱疮患者，5g /d，静脉滴注，2 ～ 3d 后新发水 疱明显减少，2 周后糜烂面渗液减少、结痂，皮损控制后 1 周缓慢减量糖皮质激素至维持量，逐渐减量免疫抑制剂，未出现病情反复。

IVIG 作用机制尚 未完全明确，普遍认为 IVIG 可使脾脏巨噬细胞 Fc 受体功能性封闭，抑制补体介导的组织损伤，调节 T 细胞、B 细胞，且 IVIG 自身存在的抗独特型抗体可中和自身抗体。

5 血浆置换

IgG 型抗体半衰期可达 21d，血浆置换( DFPP) 将患者外周血血浆和血细胞分离，去除血浆中的致病抗体，会回输新鲜冰冻续血液，通常 7 ～ 10d 治疗 2 ～ 3 次，可去除 90% 的致病抗体，快速降低血浆抗体水平，应同时使用糖皮质激素及免疫抑制剂，抑制自身抗体的生成，控制病情进展。DFPP 由于会丢失大分子物质，可能会引起低血压，治疗过程中要严密观察患者血压、心率。由于血浆分离器时跨膜压力过高，溶血是 DFPP 常见不良事件，发生率 0% ～ 20%。充分抗凝是 DFPP 顺利治疗的保障，血浆 置换可置换出部分凝血因子，需警惕皮损部位出血及导管穿刺处出血，加之 PV 患者皮损严重，应配合大量激素治疗，避免导管相关感染。DFPP 应连续多次进行才能使血循环中自身抗体较完全被清除，但其价格昂贵，多数患者难以承受，一次血浆置换也可取得一定效果，DFPP 治疗 PV 存在损失凝血因子，损失免疫球蛋白、白蛋白等缺点，导致机体感染、 出血。

6 免疫吸附

免疫吸附法使用免疫吸附柱去除血液中的致病性抗体，其中葡萄球菌蛋白 A( 蛋白 A) 应用最广泛，其氨基末端的 Fc 结合区与自身 IgG 抗体及循环免疫复合物 Fc 段结合，从而清除致病性自身抗体，一般与利妥昔单抗、免疫抑制剂等联合使用。PV 的桥粒钙黏素桥粒芯糖蛋白质 3( Dsg3) 和落叶型天疱疮的桥粒芯蛋白质 1( Dsg1) 相结合，在 50 例患者中，抗 Dsg1 抗体或抗 Dsg3 抗体任一阳性率超过80. 0% ，免疫吸附可去除抗 Dsg 自身抗体，缓解病情，抗 Dsg1 抗体、抗 Dsg3 抗体还可作为监测治疗效果的指标，这给免疫吸附治疗提供了理论基础。

EMING Ｒ 等采用免疫吸附治疗 4 例 PV 患者，治疗1 年后，抗体 Dsg1 和 Dsg3 平均减少30% ～ 50% ，是治疗重度和抵抗性 PV 的有效选择。国际建议免疫吸附在紧急状态下首选，但我国认为其可以用于常规治疗无效的 PV 患者。

7 中医药疗法

中医认为 PV 是由心火脾湿内蕴，外感风热毒邪阻于皮肤而成，急性以西医为主、中医为辅; 缓解期以中医为主、西医为辅治疗，可减少西药毒副作 用，针对不同证型，可辨证予以犀角地黄汤合黄连解毒汤、导赤散、清脾除湿饮、益胃汤等方剂治疗，可减少激素使用剂量，安全、有效。陈昌鹏等将 61 例 PV 患者随机分为两组，对照组予以强的松治疗，中药组加服益气除湿解毒中药治疗，结果显示，中药组处于静止期患者多于对照组( P ＜ 0．05) ，中药组每日强的松用量撤减变化优于对照组( P ＜ 0．05) ，益 气除湿解中药能够帮助撤减强的松用量。