4/M期高危神经母细胞瘤的治疗路径及流程 中山大学孙逸仙纪念医院儿童医学中心肿瘤科 黎阳

由中山大学孙逸仙纪念医院儿童医学中心肿瘤科及造血干细胞移植科牵头，在“三氧化二砷联合化疗治疗 4（M）期神经母细胞瘤（NCT03503864，ChiCTR1800014748）”及“异基因造血干细胞移植治疗儿童4/M期神经母细胞瘤的前瞻性、单臂临床研究（NCT05303727）”全国多中心协作组、中国神经母细胞瘤异基因造血干细胞移植联盟实施的4/M期高危神经母细胞瘤的治疗路径及流程如下：

1、4/M期高危神经母细胞瘤的治疗流程包括三部分：①诱导化疗（期间含手术）、②放疗（巩固治疗1）、异基因脐血造血干细胞移植（巩固治疗2）、③顺式维甲酸+丙戊酸/脐血来源NK细胞输注+白介素2（IL-2）/GD2抗体免疫治疗（维持治疗）

2、由于诱导化疗结束（EOI）时的疗效直接决定病人的长期生存率，故需使用具有高效诱导客观缓解率（ORR）甚至完全缓解率（CRR）的诱导方案，如含三氧化二砷（ATO）联合化疗或三氧化二砷（ATO）联合化疗及MAPK信号通路抑制剂（曲美替尼）的诱导化疗方案；疗程应足够；一般在诱导化疗4个疗程后手术，术后的诱导化疗第5疗程起在三氧化二砷（ATO）联合化疗基础上加用MAPK信号通路抑制剂（曲美替尼），整个诱导化疗9个疗程。目前全国多中心协作组的统计数据显示患儿在异基因脐血造血干细胞移植后生存与复发状况与诱导化疗的疗程数显著相关。

3、巩固治疗包括含有塞替派（TT）及马法兰（Mel）的异基因脐血造血干细胞移植（allo-CBT），造血干细胞移植前行残留、转移病灶及原发病灶瘤床放疗；建议起病时有中枢侵犯的患儿行全中枢放疗。

4、维持治疗包括allo-CBT后停抗排斥药物后予顺式维甲酸+丙戊酸每个月交替口服共9个月，期间予脐血来源NK细胞输注+白介素2（IL-2）；条件允许的患儿可予GD2抗体免疫治疗（停抗排斥药物后1个月左右开始，一般不超过allo-CBT后180天）。

4/M期高危神经母细胞瘤具有胚胎来源多系统分化的特性及难治性的特点，单一信号通路的靶向抑制往往不足以影响肿瘤的进展；化疗压力的选择会导致神经母细胞瘤肿瘤细胞不断演变进展，出现致癌基因的进化或肿瘤细胞的间质型转化最终导致耐药；故治疗路径及流程实施每一步都要精益求精及迅速完成。诱导化疗后有残留，放疗没有对病灶或瘤床进行全覆盖，没有应用合适的造血干细胞移植预处理方案以及没有选用合适的供体移植物，造血干细胞移植后没有进行免疫及维持治疗等没有按治疗路径迅速完成上述流程的情况，甚至总是尝试去控制（control）而不是尝试治愈（cure）肿瘤，均可能使4/M期高危神经母细胞瘤由可治拖延到不可治而最终失去救治机会。