【指南解读】第九版肺癌TNM分期系统：精细分期指导精准诊疗024-06-07 11

肺癌TNM分期第九版精准诊疗

作者：李函玥,王奕洋,刘慧,等.

文章来源：中华外科杂志,2024,62(06)：537-542.

摘 要

TNM分期系统是肿瘤诊断、治疗和研究的通用分期系统。肺癌第9版TNM分期系统已在2023年世界肺癌大会公布，并于2024年1月1日起施行。第9版分期系统的改动重点包括两点：将N2期细分为N2a期和N2b期，将M1c期分为M1c1期和M1c2期。T分期虽未发生更改，但验证了第8版T分期的有效性。N2期的细分使部分第8版分期系统的ⅢA期患者发生升期或降期，有助于更准确地评估纵隔淋巴结转移患者的病情和预后；M1c分期的改动则有助于未来准确定义寡转移和探索新型治疗模式。第9版分期系统更细致地划分了不同的肿瘤负荷，但未对新辅助治疗后的肺癌分期作出明确说明，未来仍需相关数据的补充以分析具体情况。

对于多数恶性实体肿瘤，TNM分期系统是现今国际通用的分期系统，基于肿瘤、淋巴结和远处转移3个维度，形成以肿瘤解剖学为基础的标准化体系，为评价治疗结果和设计临床研究方案提供“通用语言”［1］。值得注意的是，TNM分期并不等于预后，除了肿瘤分期外，预后还受到病理组织学类型、患者年龄和基础状况等其他因素的影响；但分期一定程度上可以反映预后，同一期别内大部分患者应具有较高的同一性和相近的生存结果，而不同期别间预后也应有显著的差异。同样，分期系统也不等于指南，不同的TNM分期对应着不同的预后和治疗方案，而指南则提供了针对不同TNM分期的治疗建议，有助于医师在临床实践中根据患者的TNM分期和其他因素，制定更加科学和个体化的治疗方案。

时隔7年，肺癌第9版TNM分期系统由国际肺癌协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）的胸部肿瘤分期和预后因素委员会（Staging and Prognostic Factors Committee，SPFC）负责修订，在2023年世界肺癌大会发布，引发了极高的关注。第9版分期系统数据库纳入2011—2019年25个国家78家中心的124 581例患者［2］，庞大的数据量和数据来源的多样性提升了第9版分期系统的准确度和普适性。

一、T分期

第9版分期系统的T分期与第8版保持一致（表1），最大的贡献是对第8版T分期进行了至关重要的验证［3］。

表1 肺癌第9版TNM分期系统中关于T分期定义

在第8版TNM分期以前，临床T分期和病理学T分期一直分别基于影像学图像上测量病灶最大径及组织病理学肿瘤标本测量最大径划分，肿瘤的外侵程度也是分期中重要的考虑因素。近年来，随着胸部CT筛查的普及，肺部小结节和亚实性结节的发现率明显升高，早期肺癌亚实性结节中的实性成分与病理学上的浸润成分存在一定的相关性，且实性成分对肿瘤预后起到更重要的作用［4, 5］；影像学上表现为亚实性和实性结节的肺癌，在影像学特征、组织学类型、生存复发甚至分子病理学方面都存在明显的特点［6, 7］。因此，第8版T分期除了对T1期病灶根据最大径作进一步细分外，对影像学上含有磨玻璃样成分或组织病理学中含伏壁成分的病灶，开始推荐使用影像学上实性成分和病理学上浸润成分的最大径分别描述临床和病理学T分期［8］。

2011年，IASLC发布了新的肺癌组织学分型［9］；而第8版T分期数据库使用的是1999—2010年的病例资料，并未按新分型录入患者资料，仅根据当时的临床研究结果提出了这一建设性意见。第9版分期系统修订时，采用了2011—2019年的病例资料，SPFC得以首次利用详尽数据验证第8版T分期，结果显示，各T分期间生存曲线分离明显，证实第8版T分期确实是现阶段最合理的分期标准。

第8版T分期的验证成功说明：影像学上含有磨玻璃样成分的肺癌，其生物学特点与表现为实性结节的肺癌确实存在差异，在手术干预时机选择、手术切除范围和淋巴结清扫策略方面须有所区别。最近2项大型前瞻性随机对照试验（JCOG0802、CALGB140503研究）的长期随访结果显示，最大径之和小于2 cm且无淋巴结转移的肺结节患者，亚肺叶切除可获得与肺叶切除相当的远期预后［10, 11］。此2项研究旨在挑战亚肺叶切除不适合作为T1a~1b期病灶根治性手术的传统指南建议，但其按病灶最大径之和纳入患者，且未区分结节是否含有磨玻璃样成分，实际上可能遗漏了很多最大径超过2 cm但实性成分最大径小于2 cm、分期仍为T1a~1b期的亚实性结节。国内正在开展一项探讨含磨玻璃样成分早期肺腺癌手术切除范围的前瞻性多中心随机对照临床试验，纳入外周型亚实性结节（影像学病灶最大径为0.5~3.0 cm，实性成分最大径0.5~2.0 cm），即真正T1a~1b期的含磨玻璃样成分的早期浸润性肺癌，希望在保证良好肿瘤学预后的前提下更大程度地保护患者的肺功能［12］。

除病灶大小外，肿瘤的外侵程度也是重要的预后因素，在T3~4期肿瘤中尤为明显。T4期通常包括目前常规外科手术难以根治性切除的肿瘤，而T3期局部外侵肿瘤则是T分期中最复杂的一类。第9版分期系统修订过程中SPFC的T分期小组首先利用单中心数据库进行回顾性分析，结果发现胸壁侵犯和壁层胸膜受累（PL3）患者的预后明显劣于其他T3因素患者［13］；基于此，T分期小组对全球数据库进行了详细分析，验证了上述发现［14］。然而，可能是由于术前影像学检查难以准确判断胸壁侵犯，而PL3作为组织学表现也具有一定的复杂性，因此在术前临床分期疑似胸壁侵犯和PL3的病例中，未能观察到其预后与其他T3因素存在差异，可能需要更精确的诊断方法和深入的研究来明确此类患者预后。尽管第9版T分期暂未调整T3期，然而上述研究结果揭示，T3分期中除肿瘤大小外，其他因素存在较大的异质性，未来应更多关注提高术前诊断胸壁侵犯和PL3的准确性，并积极探索手术切除的彻底性和手术前后综合治疗改善预后的效果［3］。

值得一提的是，第9版T分期数据库首次纳入了大量诱导治疗后的病例。随着肺癌新辅助治疗临床研究结果的不断公布，新辅助治疗后肿瘤的临床病理学评估和分期调整及其与预后的相关性愈发受到关注。由于相关亚组的病例数量仍显不足，有待进一步补充样本量以开展更深入的研究。

二、N分期

第9版分期系统中将N2期进一步细分为N2a期和N2b期（表2），分别代表同侧单站和多站纵隔淋巴结转移［15］。

表2 第9版肺癌TNM分期系统中关于N分期的定义

N2期患者内部异质性很高，其中有术后病理学检查发现的隐匿性转移，有影像学明显见肿大融合的不可切除转移，也有介于两者之间的术前检查发现的散发潜在可切除转移。以往的N分期将这些患者混为一谈，在预后分析及相关临床试验入组时，患者之间肿瘤负荷差异较大，影响分析的结果甚至患者诊疗计划的制定。自1987年第4版分期系统以来，N分期一直无变动。有研究者指出，肺癌N分期系统未能充分体现肿瘤负荷的重要性，而肿瘤负荷是许多实体恶性肿瘤的重要预后因素［16］。因此，第8版分期系统制定过程中曾提出按肺内和纵隔淋巴结转移的特点（连续性或跳跃性）、淋巴结的分区和转移的站数来细分N分期的设想，然而受限于当时的数据量，未能得出有统计学意义的结果。此次SPFC的N分期小组也曾讨论是否将淋巴结的数目、最大径、包膜外侵犯等因素纳入N分期，以及是否改变之前按解剖位置分类的做法，改为按淋巴结转移数目或站数分类。尽管在统计分析过程中，两种研究路线都得到了有统计学意义的结果，但考虑到如采用前者，则淋巴结清扫范围程度难以量化、手术切除过程中淋巴结碎片化、标本处理和病理学阅片标准参差等，都会影响上述因素的准确性；如采用后者，则会大大增加N分期的复杂性，甚至可能完全推翻以前的N分期，导致新旧版分期系统缺乏连续性，最后均未采纳。第9版分期系统将N2期细分为N2a期和N2b期，此举基于大样本统计分析，进一步揭示了N2期内部的异质性。同时，这种划分方式更直观并易于理解，没有改变从解剖学角度看待N2期的临床惯例，不会在利用既往数据开展研究时造成颠覆性影响。

N2期添加亚组后，第8版分期系统中的部分患者分期将发生变化，如仅有单站纵隔淋巴结转移的T1N2aM0期患者从ⅢA期降为ⅡB期，单站纵隔淋巴结转移的T3N2a期M0患者从ⅢB期降为ⅢA期，而多站纵隔淋巴结转移T2N2b M0期患者从ⅢA期升为ⅢB期（图1）。基于此，第8版中的N2期患者被更精细地分为潜在可切除的N2a期（同侧纵隔单站淋巴结转移）和潜在可切除或不可切除的N2b期（同侧纵隔多站淋巴结转移）。首先，这种区分可帮助医师更准确地评估病情和预后，并制定治疗方案。N2a期患者淋巴结受累范围较小，临床可能会考虑更积极的局部治疗手段，并结合辅助治疗；对于淋巴结互相分离、没有外侵且单枚纵隔淋巴结最大径＜3 cm的同侧多站纵隔淋巴结转移的N2b期患者，也可根据患者具体状况选择包括手术、化疗、放疗、免疫治疗等在内的综合治疗方案；而对于有融合肿大的同侧多站纵隔淋巴结转移的N2b期患者（通常被视为不可切除的N2期），目前仍以根治性同期放化疗联合免疫治疗为标准方案［17］。其次，N2期患者异质性较大，具有多种潜在治疗方案可选择，在设计相关临床研究纳入排除标准时，可根据新分期实现更精准的分层。而随着新辅助靶向治疗和免疫治疗的快速发展并取得显著疗效，未来部分原本为不可切除的N2b期患者或许能够获得手术机会和更好的治疗效果。

注：T3 Inv：侵犯胸壁、心包、膈神经；T3 Sat：出现位于原发性肿瘤同一肺叶的孤立转移结节

图1 第9版肺癌TNM分期系统中因N2期细分出现的部分变化

新的N2分期和不确定切除［uncertain resection，R（un）］概念的提出，要求临床医师在术前、术中和术后更细致地评估纵隔淋巴结状态。术前对存在纵隔淋巴结转移风险的患者，至少应行PET-CT，有条件者可行超声支气管镜引导下的经支气管镜针吸活检，或者纵隔镜手术活检，且采样范围需涵盖多站纵隔淋巴结，以获得较准确的临床N分期。术中行系统性淋巴结清扫或采样，至少应行肺叶特异性淋巴结清扫，否则无法获得确切的病理学N分期从而影响辅助治疗；此时，病理科医师需要与外科医师充分沟通，在了解术中淋巴结清扫情况的基础上，更仔细地评估切除的淋巴结和周围组织，确定是否有肿瘤细胞残留，以便临床医师能够采取相应的治疗。SPFC完整切除小组在2006年提出R（un）概念，包括未达到系统性淋巴结清扫或肺叶特异性系统性淋巴结清扫标准，以及切除的最上纵隔淋巴结为阳性等［18］。R（un）与患者预后密切相关，而在淋巴结阳性病例中R（un）状态对预后的影响更为明显，R（un）较R0预后更差。考虑到R（un）患者大多为未完成标准系统性淋巴结清扫或肺叶特异性系统性淋巴结清扫，应将淋巴结清扫质量视为淋巴结转移患者重要的预后因素［19］。如果外科医师未按欧洲胸外科医师协会和IASLC的术中淋巴结评估要求完成系统性淋巴结清扫或采样［20, 21］，不但手术切除的根治性受到影响，还可能出现N2b期患者被低估为N2a期，影响辅助治疗方案制定和对患者预后的评估。

三、M分期

第9版M分期的重要变化是M1c期的细分（表3），将第8版M1c期多发远处转移进一步划分为M1c1期（胸腔外单个器官系统中的多发转移）和M1c2期（胸腔外多个器官系统中的多发转移）［22］。M1期一直被认为属难以治愈的晚期阶段；随着近年来治疗手段的进步，尤其是更有效的靶向治疗、免疫治疗等药物的出现，肿瘤负荷相对较小，介于局部进展和多处多发远处转移中间状态的“寡转移”被认为具备治愈的潜在可能性［23］。然而，目前“寡转移”缺乏公认定义，鉴于“寡转移”与广泛转移在治疗策略和预后方面存在差异，亟须在循证医学证据基础上明确“寡转移”定义，帮助医师判断患者是否适合手术切除或放疗等局部治疗。虽然第9版分期系统中，M1c1期和M1c2期均属于ⅣB期，但这一变化提醒临床医师需重视区分不同水平的转移肿瘤负荷，更详细地记录转移信息，以便未来为定义“寡转移”提供更明确的证据。此举也有助于临床开展相关的研究和探索新的治疗方法，进一步提高晚期肺癌的治疗效果。

表3 第9版肺癌TNM分期系统中关于M分期的定义

四、总结与展望

第9版肺癌分期系统的提出，经过了IASLC-SPFC利用全球大样本数据库的反复验证，是过去7年来全球肺癌领域临床诊治工作进步的集中体现。新版分期的公布对临床诊疗的规范性提出了更高的要求，强调了准确的T、N、M分期在临床和病理评估中的重要性。准确的分期不仅有助于掌握病情和制订治疗方案，更是为下一版分期提供准确详实的数据基础。

当然，目前的分期系统仅包含解剖学因素，许多组织病理学因素如气道播散、脉管浸润和分子生物学指标等未被纳入，而这些因素对预后也有重要影响。随着影像组学、多维组学、液体活检等领域的不断进步，我们期待这些技术未来能够助力判断相关危险因素，成为后续版本中预后因素的重要组成部分。此外，新辅助治疗已广泛开展，部分患者新辅助治疗后出现肿瘤的缓解或进展，治疗后分期的重要性逐渐凸显。如何体现新辅助治疗后肿瘤负荷的变化，如何区分新辅助治疗后患者特别是病理学完全缓解患者间的异质性，成为新的研究方向。虽然IASLC已经发表了新辅助治疗后肺癌手术标本病理学评估的多学科共识［24］，但尚未对ycTNM或者ypTNM分期对预后的影响开展深入分析，希望在第10版分期系统中能够得到解答。

需要强调的是，引入第9版肺癌分期系统并不代表改变现行诊疗指南。分期的变化代表着我们对肿瘤进展程度的理解越来越深入，也为我们提供了一种更精细的肿瘤负荷区分方法。更准确的分期及更全面的预后因素是制订治疗措施和临床研究方案的重要参考，也是指南修订的基石。期待在新版分期的指导下，未来的研究和创新可以进一步改善肺癌患者的治疗结果。

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