年纪轻轻就患糖尿病，儿童糖尿病/青少年糖尿病，警惕“罕见”类型糖尿病-MODY2

发表者：吴娜人已读

一、MODY2, 即青少年起病的成人型糖尿病2 型，即GCK‑MDM，是葡萄糖激酶基因（GCK）失活突变所致的葡萄糖激酶功能障碍导致的糖尿病是单基因糖尿病（MDM）的常见类型。

二、GCK‑MDM 的血糖谱、血脂谱、糖尿病相关慢性并发症风险与其他类型的糖尿病糖尿病有所区别，因此其管理方案不同，此外，在生命周期的特定阶段（如妊娠期）需施行特殊的管理策略。2022年中华医学会内分泌学分会内分泌罕见病学组在《中华糖尿病杂志》上发表了《葡萄糖激酶基因突变导致的单基因糖尿病诊治专家共识》，本文摘取部分内容如下：

1、什么是MODY2糖尿病?

MODY2是指青少年的成人起病型糖尿病2型。GCKMODY型糖尿病即因葡萄糖激酶基因（GCK）失活突变所致的葡萄糖激酶功能障碍导致的糖尿病，是单基因糖尿病（MDM）的常见类型，以往常称为青少年起病的成人型糖尿病（MODY）2 型，简称MODY2或GCKMODY。

2、什么是单基因糖尿病？

糖尿病是一种以血糖升高为主要表现的代谢综合征。目前主要分4种类型：1 型糖尿病、2 型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。单基因糖尿病是特殊类型糖尿病中最主要的类型之一。

单基因糖尿病是发病机制和致病原因相对明确、由单个基因突变引起的特殊类型糖尿病，主要包括新生儿糖尿病（NDM）和青少年的成人起病型糖尿病（MODY）。目前，已经发现NDM有21种致病基因和类型，MODY有13种。此外，还有一些少见的类型，如线粒体基因突变糖尿病和脂肪萎缩性糖尿病等，但最常见的单基因糖尿病仍是MODY。

总体而言，与1型和2型糖尿病不同，单基因糖尿病是一种少见的糖尿病。国外相关数据显示，NDM发病率大约为1/200000，MODY 患者约占全部糖尿病人群的1%～3%。虽然此比例不高，但中国人口基数大，且是糖尿病大国，按照此比例，我国约有800万单基因糖尿病患者，这是一个不应被忽视的人群。

3、单基因糖尿病易被误诊为1型或2型糖尿病

单基因糖尿病多在青少年发病，易被误诊为青少年发病的1 型或2型糖尿病。据国外统计，约有80% 的此类特殊糖尿病患者曾被误诊为1 型或2 型糖尿病，从诊断糖尿病至确诊为单基因糖尿病的平均时间约为13年。单基因糖尿病不同于1 型或2 型糖尿病，明确诊断对患者的治疗选择、预后判断和遗传咨询均有重要意义。

4、单基因糖尿病诊断的意义

部分特殊类型单基因糖尿病在治疗方面不同于1型和2型糖尿病，有的甚至不需要胰岛素或药物干预，仅通过饮食和运动治疗即可。如MODY2 型的临床表现主要是空腹血糖水平高，但餐后血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）并不是很高。这类患者一般预后好，有些终身不须服用药物，仅调整饮食和运动即可很好地控制血糖，并发症也很少。

有些被误诊为1型糖尿病的单基因糖尿病患者，如KCNJ11 突变的NDM患者，可能并不需要胰岛素注射治疗，仅口服降糖药就能很好地控制血糖。

另有一些误诊为2型糖尿病的单基因糖尿病患者，如果按照普通2型糖尿病选药治疗，可能效果不理想，如MODY1 型或MODY3 型患者对二甲双胍并不敏感，而对磺脲类药物非常敏感。

明确特殊类型糖尿病的诊断具有重要的临床治疗指导意义。由于单基因糖尿病的遗传模式较明确，因此明确诊断可为患者及其亲属进行有效的遗传学咨询，尽可能保证生出健康的后代。

5、哪类患者可能患有单基因糖尿病？

对于具有以下几个特点的糖尿病患者须特殊鉴定，此类患者患有单基因糖尿病的可能性较大。

第一，发病年龄特别小。如有些婴儿6个月以内被发现患有糖尿病，这很可能是NDM。NDM 患儿出生时往往体重偏低。

第二，有明显的家族遗传史。也就是说，如果家族中好几代都患有糖尿病，要警惕这类患者可能患有单基因糖尿病。

第三，发病年龄相对较小，但不能确定糖尿病分型。有些患者虽考虑为1型糖尿病，但糖尿病自身抗体为阴性，胰岛功能（C肽检测）水平不低，这可能是单基因糖尿病。有些诊断为2型糖尿病的患者并不胖，且发病年龄较小、没有明显胰岛素抵抗，也可能是单基因糖尿病。

第四，既有糖尿病家族史，又患有多囊肝、多囊肾或其他泌尿生殖道畸形。

5、单基因糖尿病的筛查

单基因糖尿病常规检查与普通糖尿病一样，包括血糖、HbA1c、胰岛功能、肝肾功能等。还有一些特殊检查可帮助与其他类型糖尿病相鉴别，亦可为确定基因分型作参考。比如为了与1型糖尿病区别，可以检查患者的糖尿病自身抗体[如谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体、胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）、酪氨酸磷酸酶（IA2）抗体]。单基因糖尿病的上述检测结果呈阴性，而1型糖尿病往往呈阳性。另外，如果考虑患者为MODY3型，其超敏C反应蛋白水平常偏低，而且由于他们的肾糖阈值低，早期表现血糖不是很高，但尿糖为阳性。

对于考虑为MODY，并通过问诊和B超发现有家族史和多囊肝或多囊肾的患者，这些检查结果可能提示其为MODY5 型患者。虽然上述不同亚型MODY的临床特征在一定程度上可帮助临床医生进行糖尿病分型，但都不是特异性检查，最终的鉴定还是有赖于基因筛查。

6、在已知的各种单基因糖尿病中，MODY最常见，目前已有14种亚型。

MODY，全称叫“青少年发病的成人型糖尿病”，具有高度遗传性，并且同一家系的患者临床表现高度相似。MODY的病理基础是胰岛素分泌不足，而非胰岛素抵抗，胰岛素相关抗体常为阴性。

各国的患病率不一致，在欧洲，MODY占总糖尿病人群的1％~2％。在45岁以前诊断的糖尿病人，大约5%会是MODY，其中80%被误诊为1型或2型糖尿病。儿童糖尿病中，有36%被误诊为1型，51%被误诊为2型。

目前普遍应用的MODY诊断标准为：①家族中至少1~2例患者在25岁前发病。②至少连续3代常染色体显性遗传。③诊断后一般5年内无需胰岛素治疗。④β细胞功能障碍。

但近年来逐渐发现更多的MODY患者并不符合以上诊断，他们的临床表现更趋于多样化，明确诊断更加依赖于基因筛查。

7、MODY2有什么不同？

MODY2 是葡萄糖激酶( GCK) 基因突变导致的糖尿病，患者只有轻度高血糖，仅靠饮食控制血糖就可平稳，没有症状，常常是在常规体检、妊娠体检或发生其他疾病时，才被发现血糖有问题。

GCK相当于是胰腺β细胞感知血糖水平的感受器，β细胞通过GCK感知血糖水平，相应调整胰岛素的分泌。当GCK发生问题时，葡萄糖的磷酸化减少，β细胞对葡萄糖的敏感性降低，不能灵敏感知血糖水平的变化，因此在血糖升高或降低时，β细胞不能灵敏地相应增加或减少胰岛素的分泌。

在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，70%的GCK-MODY患者的2小时血糖升高幅度常小于3 mmol/L，95%的GCK-MODY患者的2小时血糖升高幅度小于4.6 mmol/L，但是也是有2小时血糖升高幅度超过5.6 mmol/L的患者。

6、临床上，如何有效识别不同的MODY呢？

对于起病年龄早，C肽相对稳定，有阳性家族史，无胰岛素抵抗的证据，无酮症倾向的患者，通过分子检测对MODY进行检测是十分必要的。

对于体型正常或消瘦的胰岛素抵抗患者，要考虑到胰岛素受体及受体后缺陷的病因，需进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）试验，基因检测或抗胰岛素受体抗体的检测。

7、MODY2的血糖有什么特点？

MODY2 是无症状性家族性高血糖最常见病因［，患者通常不会出现糖尿病“三多一少 ”的症状，较少出现糖尿病酮症。患者仅表现为非进展性的轻度血糖升高 ，通常空腹血糖在5.4~8.3 mmol/L水平，糖化血红蛋白约为5.8%~7.6%，口服葡萄糖耐量试验中糖负荷后2 h血糖

较空腹升高幅度常小于 3.0~3.5 mmol/L。这种血糖升高的情况一般从出生就存在并且随着年龄增长维持在稳定的水平，尽管 HbA1c可能会随着年龄的增长而增加，但是与一般人群中老龄化的趋势是平行。 ≤40 岁 GCK‑MODY 患者的 HbA1c 一般在 5.6%~7.3%之间，＞40岁患者的他会喜欢的通常在 5.9%~7.6%区间波动［。患者一般为无症状性轻度高血糖，因此往往被忽视，未明确诊断，或者被误诊为早发 T2DM。

多数患者是偶然检查时或者因为其他疾病或妊娠期产检发现高血糖。

值得注意的是，GCK基因突变的存在并不能避免随增龄发生的T2DM，因此，要注意MODY2患者合并T2DM的可能。GCK基因激活性突变导致的先天性高胰岛素性低血糖症患者在晚年发展为T2DM的风险可能升高，但此观点尚存争议。

8、MODY2患者发生糖尿病慢性并发症的风险为什么偏低？

其原因有待阐明，但目前认为可能与 GCK‑MODY 轻度血糖升高、血糖波动小、较少合并糖尿病特征性的血脂代谢紊乱和肥胖等因素有关。临床观察性研究结果显示，GCK‑MODY 发生糖尿病微血管并发症（糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病）的风险远低于 T2DM 患者（分别为 1% 和 36%）。

MODY2患者大多数体型中等或偏瘦，体重指数BMI水平低于 T2DM 患者［，肥胖 发生率与一般人群 无差别 。 GCK‑MODY 患者具有特征性的血脂谱，甘油三酯通常＜1.0 mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇水平高于 T2DM 患者，而低密度脂蛋白胆固醇水平和血脂代谢异常比例均低于 T2DM 患者；并且高密度脂蛋白中颗粒较大的 α‑高密度脂蛋白比例较高［36］。此外，也有研究显示，GCK‑MODY 患者的高血压、代谢综合征的患病率与一般人群无差异，且显著低于 T2DM 患者。

9、MODY2可以妊娠吗？

在 GDM 患者中，GCK‑MODY 患者出现高血糖的孕周更早，FPG 更高，且 BMI 更低。GCK‑MODY 可以影响胎儿生长，如果父母一方患有 GCK‑MODY，则胎儿有 50% 的几率遗传 GCK 基因致病突变。需要注意孕妇和胎儿是否携带 GCK 基因致病突变，可对于妊娠结局产生不同的影响。

1） GCK‑MODY 患者妊娠，胎儿遗传了母亲的 GCK 基因致病突变，胎儿与母亲的葡萄糖调定点同步升高，从而血糖调节到更高的区间。因此，如果母体不应用降糖药物治疗，携带母体 GCK 基因致病突变的新生儿通常具有正常的出生体重；若强化降糖，有致胎儿宫内发育不良的可能。

2）胎儿未遗传母亲的 GCK 基因致病突变时，暴露于母体高血糖，可能会刺激胎儿出现高胰岛素血症和胰岛素介导的胎儿生长加速。因此，增加巨大儿、剖宫产、新生儿低血糖或其他与高血糖相关先天性畸形的风险。与遗传母体 GCK 基因致病突变的新生儿相比，未携带母体 GCK 基因致病突变的新生儿出生体重增加 550~700 g。因此，可能需要胰岛素等降糖药物治疗的干预（具体见后文妊娠期的治疗和随访）。

3）当胎儿遗传来自父系 GCK 基因致病突变或者携带新发的 GCK 基因致病突变，若妊娠的母亲血糖正常，由于胎儿的葡萄糖调定点将比母体高，可能导致胎儿胰岛素分泌减少和胰岛素介导的胎儿生长减慢。在这些新生儿中，出生体重通常会减少约 400~500 g，同时出生体重百分位数也相应降低。

10、对于疑诊单基因糖尿病的患者，推荐采集如下临床信息，包括发病年龄、BMI、FPG、HbA1c、胰岛相关自身抗体、家族史等。如果患者同时具有以下①②③的特征，推荐疑诊单基因糖尿病，进行单基因糖尿病基因测序及分子诊断；若患者在①②③基础上，同时存在④ , 则 MDM可能性更高，强烈推荐单基因糖尿病基因测序及分子诊断。

具体筛查条件：①35 岁以前诊断为糖尿病； ②糖尿病自身抗体：谷氨酸脱羧酶抗体阴性，有条件的实验室完善胰岛细胞抗体、蛋白酪氨酸磷酸酶体、锌转运体8抗体、胰岛素自身抗体等检测结果；③BMI＜28 kg/m2；④连续多代有糖尿病家族史（提示常染色体显性遗传模式）

11、MODY 2的疑诊

对于上述疑诊单基因糖尿病的患者，若同时血糖谱为轻度血糖升高的患者疑诊MODY2，推荐进行 GCK基因测序及分子诊断 。由于 75 g OGTT结果波动性大，不推荐应用 75 g OGTT 2hPG 或负荷后 2 h 血糖与空腹血糖的差值 (Δ2hPG）对疑诊 GCK‑MODY 进行筛查。其中轻度血糖升高的标准 FPG 5.4~8.3 mmol/L或 HbA1c 5.8%~7.6%。此外，如果有 GCK‑MODY 或 GCK‑PNDM 家族史的患者，对其父母、子女以及兄弟姐妹等一级亲属均推荐进行 GCK基因测序及分子诊断。

13、GDM患者中 GCK‑MODY 的疑诊

推荐采用FPG、BMI作为筛选疑诊患者的临指标。如果妊娠后持续空腹高血糖，或尽管母亲血糖升高，但是无巨大儿生育史，也存在 GCK‑MODY 的可能。

具体筛查条件：① GDM 患者的 空腹血糖 为 5.4~ 8.3 mmol/L（至少 2 次规范静脉血检测）或 HbA1c 为 5.8%~7.6%；②BMI＜28 kg/m2；③连续多代有糖尿病家族史（提示常染色体显性遗传模式）。患者同时具有①②项，推荐进行GCK 基因测序及分子诊断，同时具有上述 3项，强烈推荐进行 GCK 基因测序及分子诊断。

14、MODY2（非妊娠期）如何治疗？

MODY2 患者一般表现为轻度无症状性高血糖，HbA1c水平接近正常水平上限，且糖尿病并发症风险低 。 1项交叉对照研究显示，口服降糖药物或胰岛素治疗不会改变 MODY2 患者的 HbA1c水平。而 GCK‑MODY 患者控制饮食后，可以轻度降低血糖水平和改善葡萄糖耐量曲线］，并且能够长期维持。因此，推荐MODY2 患者一般无需降糖药物治疗，生活方式干预控制血糖即可，建议每年复查HbA1c。关于MODY2 患者的血糖控制切点，仍需要进一步的人群观察研究。推荐进行医学营养治疗和运动治疗等生活方式干预，具体方案可参照《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》相关章节。但是需要注意的是，如果有证据表明患者合并 T1DM、T2DM 或其他类型糖尿病，需要给予针对性降糖药物治疗。