EGFR突变肺癌术后辅助靶向MRD研究

在2024年ASCO会议上，ADAURA研究的ctDNA-MRD探索性分析终于面世，我个人感觉还是很多细节点，尤其是当我们面临了很多EGFR突变肺癌患者术后靶向治疗期间进行MRD监测的患者。

ADAURA研究，都十分熟悉，IB-IIIA期EGFR敏感突变患者，术后1:1 随机分组至辅助靶向奥希替尼或者安慰剂，研究结果无论是DFS还是OS，都是阳性结果。

使用的是RaDaR技术，根据肿瘤组织定制化～48个位点作用进行多重PCR追踪检测。

在2022年＜Ann Oncol＞就发表了RaDaR在肺癌术后的监测数据，当时入组88例早中期肺癌根治性切除术后患者（I期49%，II期28%，III期23%），总共分析了363个外周血样本。基线血ctDNA阳性率来说，I期24%，II期77%，III期87%；中位Tumor fraction 0.042%，63%低于0.1%，36%低于0.01%。术后预后方面：Landmark RFS HR=14.8，Longitudinal RFS HR=9.81，中位提前212天发现疾病复发。

首先包括随机前的基线血，也就是术后辅助治疗前。在术后3年内，每12周抽一次血；术后3-5年，每24周抽一次血；术后5年后，每52周抽一次血。MRD阳性定义为ctDNA检测到至少1个位点突变。如果基线是阳性，经过靶向治疗后，前2次随访血（24周内）达到阴性，则为MRD清零。

最终筛选出来，220人纳入最终MRD的分析，其中奥希替尼组112人，安慰剂组108人。

基线水平跟整体人群保持一致并均衡，同时MRD分析集中同样是奥希替尼治疗更优，DFS HR=0.19，OS HR=0.42。

在220人中，总共68人出现MRD阳性，其中奥希替尼组占13%，安慰剂组占49%。因此，从MRD清除或者保持阴性而言，奥希替尼更优。

MRD分析集中，基线血阳性率为8%。右边则是根据不同分期及有无接受辅助化疗进行分组，可以看到IB期患者全部基线血都是阴性；而II期中如果接受化疗了，只有1%为阳性，没有化疗的则是7%；III期患者中有化疗的8%，没有化疗的5%。

进一步分析基线血ctDNA阳性的18名患者：

5例是奥希替尼组，4人（80%）在接受靶向治疗后可以达到清零，从上面的时间轴来看，那1例达不到清零的患者，大概在靶向治疗1年半的时候复发了。而另外4例清零患者中，1例是短暂清零，术后24周后就转阳了，也很快复发；另外3个都达到术后3年内长期清零，但在停药后都转阳了，确实唏嘘。

另外13例都是安慰剂组，从时间轴来看，这些患者无一例外都复发了，但有2例都经过比较长的时间（接近或者超过2年）才复发，而其他都在术后1年内复发。

这个结果是最为重要，灵敏度65%，特异度95%，阳性预测值PPV 91%，阴性预测值NPV 78%！所以从这个结果来看，RaDaR技术是更为看重真阳性的问题，特异度保持一个不错的水平。但是灵敏度65%确实让我们有点失望，中位提前4.7个月。

这个分析相当于将疾病复发以及MRD转阳作为event，去分析奥希替尼与安慰剂的疗效，可看到奥希替尼更优HR=0.23！

而更重要的是，奥希替尼组发生DFS/MRD事件的时间大部分都是停药后出现的，在用药期间75%都是无事件发生。

在分析之前，我一直想着，应该MRD的PPV会差一点。因为当我们进行术后辅助靶向治疗过程中，出现MRD转阳后，肿瘤的影像学复发时间其实是比较难琢磨的，有可能处于肿瘤压制状态。 但结果出来反而相反，PPV的表现远远优于NPV。

其实我认为不同MRD技术的侧重点、核心算法逻辑是有所不同的，RaDaR技术无论是过去Ann Oncol还是这次ADAURA分析，都体现出其对于真阳性的高把握度，因此据此开展升阶治疗更为合适。