干细胞：实现睾丸“年轻化”，助您重回“巅峰状态”

干细胞治疗作为当今医学研究的前沿领域，已经为治疗创伤、肿瘤和衰老等疾病带来了革命性的变化。从首次提出“干细胞”的概念到如今的干细胞治疗临床转化与应用，一系列的里程碑事件推动了干细胞研究领域的发展。

时间在我们身上留下的痕迹不只有皱纹，还有逐渐变矮的身躯和悄悄“缩水”的器官。而当男性开始老去，生殖系统也随之衰弱，主管着男性衰老的性腺——睾丸，会发生明显改变。

睾丸衰老的主要特点为睾酮合成能力以及生精功能逐渐下降，不仅会影响男性生育力，也与衰老相关慢性疾病关系密切。男性睾丸衰老不仅影响男性生育力和生育质量，而且影响整体身体健康状况，因此，延缓睾丸衰老对于改善男性健康至关重要。

干细胞是一类具有自我更新、具有自我复制能力和分化能力，同时它也被称为“万能细胞“。从体内提取干细胞并培养，当回输体内时，它们将分化为骨细胞，软骨细胞，成纤维细胞，骨骼肌细胞，脂肪细胞等。能够修复和再生随年龄增长而逐渐衰退的组织，并恢复由于疾病和受伤等而受损的人体器官和功能。

干细胞是具有强大的自我更新能力和多向分化潜能的细胞群体，近年来，其基础与临床应用研究不断深化，推动了细胞疗法的发展。干细胞通过免疫调节维持组织微环境稳态，促进受损组织恢复，作为干预睾丸衰老的新策略具有极大潜力。

衰老，我们不应该只看到表面，内在脏器功能的衰退才是衰老的“内源”。前段时间网络热议的42岁女子“断崖式”衰老的案例就说明了这点，短短20天老了三十多岁，罪魁祸首就是卵巢早衰！而其实不光女性，男性衰老也与生殖系统功能衰退有密切关系。身体疲惫、睡眠障碍、脱发、性欲减退等等是当代中年男性的普遍状况，尤其脱发，已经晋升为当代中青年男性最为担忧的问题，以雄脱为主，就是男性激素惹的祸。显然，男性也存在睾丸早衰的情况。睾丸衰老更准确地概括了在衰老过程多因素下睾丸生精及内分泌功能发生的渐进改变与多器官系统效应。

因此，抗衰不仅仅是女性的专利，男性抗衰也同样重要。延缓睾丸衰老对于改善中老年男性健康和生活质量至关重要。而干细胞能够通过免疫调节维持组织微环境稳态，促进受损组织的存活和恢复，作为干预睾丸衰老的新策略具有极大潜力，大量的研究也证明了干细胞对男性“重建雄风”方面上的作用，当代男性保养迎来了“新时代”。

一．男性衰老的原因

1环境因素

男性衰老可能与环境污染、紫外线过量照射等外在环境因素有关，紫外线过量照射可能会导致皮肤光老化。

2不良生活方式

男性衰老还与长期保持不良生活方式有关，比如吸烟、饮酒、长期熬夜、运动量不足、肥胖、房事过频、心理压力过大等。

3内在因素

器官衰老是由衰老细胞的不断堆积所引起的，而细胞衰老可能与DNA损伤、氧化应激、端粒缩短、线粒体功能障碍等因素有关。

细胞衰老后，细胞的增殖停滞、生理功能下降；衰老细胞还会分泌一系列细胞因子，比如生长因子、促炎因子等，从而影响局部微环境，最终也可影响衰老的进程。

二．男性什么时候感觉自己老了？

1、随着年龄增长，精子活力、精子浓度等会出现不同程度的下降。研究普遍认为，男性在40岁之后，精子总数、精子活力、精子DNA完整性等指标逐渐下降，因此，“40岁”也被认为是男性精液质量的“分水岭”。

2、60岁之后，血循环中的游离睾酮大大减少。

3、35~65岁之间，可出现与女性更年期相似的综合征，也被称为男性衰老综合征。

三．男性衰老有何表现？

睾丸作为男性性腺，具有分泌雄激素(睾酮)和产生精子两大主要功能。睾丸衰老不仅会导致男性生育力下降，还会破坏内分泌稳态，对机体健康产生多种不良影响。一方面，睾丸是精子产生的场所，睾丸衰老微环境中积累的活性氧簇可能导致老年男性精液质量下降，其子代多种疾病(如儿童期肿瘤、自闭症和代谢综合征等)的患病率增加。另一方面，睾丸间质细胞(Leydig cell，LC)是成年男性睾酮合成的主要场所，衰老导致的睾酮缺乏不仅引起性功能障碍，还与骨质疏松、肌肉萎缩、肥胖、糖尿病、阿尔兹海默症、心血管疾病等密切相关，严重影响老年男性的生活质量和预期寿命。

1.睾丸衰老

睾丸是男性的重要性腺，具有分泌雄激素、产生精子两大功能。睾丸衰老是指睾丸结构和功能，随着年龄增长而逐渐衰退的过程，主要改变是睾酮合成能力、生精功能逐渐下降，主要会产生如下影响：

①睾丸衰老会影响男性生育力和生育质量，因为睾丸间质细胞是合成睾酮的主要场所，衰老会导致睾酮缺乏，进而引起生精功能减退、生育力下降。

②睾丸衰老还破坏内分泌稳态，导致雄激素缺乏，影响男性整体健康状况，增加肥胖、骨质疏松、代谢综合征、阿尔兹海默症、糖尿病等的发生风险。

干细胞治疗可能通过以下途径影响睾丸衰老：

①组织修复和再生：干细胞具有自我更新和分化为多种细胞类型的潜能。在睾丸组织受损或功能减退的情况下，干细胞可能通过分化为睾丸组织需要的细胞类型，修复受损组织并促进睾丸的再生和功能恢复。

②促进血管生成和改善血液供应：血液供应对于维持睾丸功能至关重要。干细胞可能通过促进血管生成和改善血液供应，增加睾丸组织的氧气和营养供应，从而有助于恢复其正常功能。

③调节炎症和免疫反应：炎症和免疫反应可能对睾丸功能造成影响。干细胞被认为具有抗炎和免疫调节的作用，可能通过调节炎症反应和免疫功能，减少炎症对睾丸的损害，有助于恢复其功能。

④促进细胞间通讯和信号传导：干细胞可能释放生长因子、细胞因子等信号分子，促进睾丸内细胞间的通讯和信号传导，从而调节睾丸内部的功能性活动。

△ 干细胞调控免疫系统示意图可

以说，通过干细胞的组织修复再生和免疫调节等功能，可有助于改善因睾丸衰老引发的男性一系列问题。在抗衰老、促进精子生成以及改善性功能等多个方面，干细胞治疗展现出潜在疗效。这种治疗可能通过恢复受损组织、促进睾丸功能的修复和再生，提高睾丸功能的表现。同时，干细胞治疗有望改善精子的生成和质量，进而提升生育能力。

2.勃起功能障碍

男性性需求活跃的年龄段为20~30岁，随年龄增长，常会出现性需求和性行为的变化，比如性冲动次数减少、性生活后非常疲乏等情况，甚至可能出现勃起功能障碍等问题。睾丸负责产生睾酮等男性激素，控制男性的性欲、精子生成和性功能。睾丸早衰可能导致性欲减退、勃起功能问题或性功能障碍。

3.泌尿系统衰老表现

随年龄增长，男性膀胱弹性减弱、膀胱肌肉和骨盆底肌肉力量也逐渐减弱，进而可能造成前列腺增生等一系列泌尿系统问题，随之出现排尿不畅、尿频、尿急、尿线细等诸多表现。

4.皮肤老化表现

皮肤衰老迹象通常在40岁左右显现，随着皮下脂肪组织减少，男性可出现皮肤松弛、皱纹增多、弹性下降等问题。随着衰老的继续进展，还可能出现老年斑。

5.脱发

随着机体老化，男性头皮上的毛囊数量日益减少，头发生长速度减慢，头发越来越稀疏，逐渐出现脱发、谢顶等表现。

6.心血管系统老化表现

随年龄增长，血管与动脉壁的弹性降低，从而导致心脏泵血负荷增加，心肌组织工作强度变大，在活动状态下，供血无法得到足够提升，进而造成动脉硬化、高血压、心脏疾病等诸多问题。

7.性征发育受阻：早发育时期睾丸早衰可能影响男性次生性征的正常发育，如声音变低、体毛分布、肌肉发育等。

8.情绪和心理健康问题：睾酮与男性的心理状态和情绪调节有关。睾丸早衰可能导致情绪不稳定、抑郁情绪、焦虑等心理健康问题。

9.骨骼健康问题：睾酮对骨骼健康至关重要，睾丸早衰可能增加骨质疏松症和骨折的风险。

10.其他老化表现

随着年龄增长，人体新陈代谢速率减慢，还可出现肥胖、消化不良、便秘、痔疮、记忆力与思维能力减退、听力和视力下降等一系列衰老表现。

四．干细胞如何对抗男性衰老？

目前睾丸衰老的治疗策略主要包括内分泌调节和抗氧化疗法等，但有效性和安全性有待进一步验证。现阶段临床上主要通过直接补充外源性雄激素(睾酮)，缓解睾酮水平低下相关的临床症状，称为睾酮替代疗法(testosterone replacement therapy，TRT)。TRT可提高血清睾酮水平，改善男性性功能、肌力、代谢、骨密度等情况，但仍存在诸多缺陷。一方面，睾丸不仅可分泌睾酮，还可分泌胰岛素样因子(insulin-like factor，INSL)3和抗苗勒管激素等多种激素，进而调控骨代谢和血管发育等过程。血清睾酮水平下降是睾丸衰老的表现而非原因，因此单纯补充睾酮无法替代睾丸复杂的内分泌功能，更无法延缓睾丸衰老。

目前临床上仍缺乏治疗睾丸衰老的理想疗法，而干细胞移植可通过定向分化替代衰老细胞，还可通过免疫调节维持组织微环境稳态，作为治疗睾丸衰老的新策略具有极大潜力。近年来，干细胞移植治疗睾丸衰老的研究取得令人兴奋的成果。

（一）干细胞对抗睾丸衰老

干细胞还可通过旁分泌细胞因子或外泌体等生物活性物质，改善微环境，调节免疫网络，促进受损细胞修复，最终恢复睾丸相关功能。

1.睾丸间质干细胞移植促进睾酮合成分泌

目前认为睾丸间质干细胞(stem Leydig cell，SLC)移植是针对睾酮分泌减少或LOH的细胞治疗首选方案。早在2004年，Lo等将SLC移植到促黄体生成素受体敲除小鼠中，发现循环睾酮水平显著提高。SLC移植不仅能够提高LC损伤动物的睾酮水平，还可恢复随着衰老发生的LC衰老或耗竭。2020年，项鹏教授团队发现自体SLC移植可提高老年食蟹猴的血清睾酮水平和生精能力，并缓解脂肪堆积和骨质疏松等睾酮缺乏所致的全身症状。

一项发表在《Nature Communciation》上，题为“Nestin-dependent mitochondria-ER contacts define stem Leydig cell differentiation to attenuate male reproductive ageing”的研究，提出了一种针对睾丸间质干细胞（Stem leyding cells，SLCs）分化治疗与年龄相关的生殖系统疾病的疗法。男性生殖系统衰老与睾酮产生缺陷密切相关，这是由于功能性睾丸间质细胞的丧失，睾丸间质细胞（Leyding cells，LCs）是从SLCs分化而来。LCs合成与分泌的睾酮是雄性动物最重要的雄激素之一，睾酮可刺激雄性生殖器官发育成熟并维持其机能，促进精子的发生及成熟，促进蛋白质的合成，特别是肌肉、骨骼以及生殖器官蛋白质的合成。

睾酮是男性的主要合成代谢激素，也是维持正常生殖和性功能的关键因素，但是睾酮水平会随年龄增长而下降，进而导致男性生殖系统衰老。正因如此，有人指出，睾酮缺乏很可能是推动男性整体衰老的驱动力。在这项研究中，研究人员确定老化睾丸间质干细胞分化能力降低，从而降低了雄性体内的睾酮水平，进一步导致其生殖系统的衰老。考虑到外源性睾酮替代疗法的潜在风险，研究人员表示，干细胞靶向疗法可能是恢复内源性睾酮治疗生殖系统疾病和改善男性衰老的新途径。

2.间充质干细胞移植促进睾酮合成分泌

2006年，Yazawa等发现大鼠骨髓来源的充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)移植到睾丸后可分化为Leydig样细胞，而同样诱导条件下人类骨髓来源MSC则分化为肾上腺样细胞。直到2016年，Hou等结合促性腺激素等因子诱导才在体外首次成功将人类骨髓MSC诱导为Leydig样细胞。2021年，Nguyen等报道了关于静脉输注自体脂肪来源MSC的临床Ⅰ/Ⅱa期试验，该研究发现MSC移植后患者的睾酮水平显著提高，并在6个月内保持高水平，在12个月后才出现下降，同时患者的性生活满意度也明显增加。这些研究提示MSC可能通过旁分泌细胞因子或系统免疫调控的作用恢复LC功能，表明MSC在恢复睾酮分泌方面具有巨大的潜力。

3.诱导多能干细胞移植促进睾酮合成分泌

诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell，iPSC)是通过导入特定转录因子将终末分化的体细胞重编程形成的多能干细胞，因其来源方便及分化潜能高成为了体外诱导分化获取LC的替代选择。2019年，Li等和Chen等分别报道了基于病毒转染处理和基于小分子化合物预处理策略在体外获取人类iPSC衍生的Leydig样细胞，并进一步证明了iPSC分化的Leydig样细胞移植到大鼠体内后可恢复血清睾酮水平和增加睾丸重量。

（二）干细胞治疗勃起功能障碍

干细胞治疗男性功能障碍的机制主要包括以下几个方面：

1、修复损伤的组织和神经:男性功能障碍的一个重要原因是组织和神经的受损。干细胞可以分化为不同类型的细胞，并且可以促进组织修复和再生。通过移植干细胞，可以帮助修复受损的组织和神经，从而改善男性功能障碍。

2、促进血管生成:男性勃起需要足够的血液供应。干细胞可以促进血管生成，并增强血管的功能。因此，通过移植干细胞，可以促进血管生成和血流的增加，从而改善勃起功能。

3、促进神经再生:神经是男性性功能的重要组成部分。干细胞可以促进神经的再生和修复。通过移植干细胞，可以促进神经的再生和修复，从而改善男性功能障碍。

4、细胞分化

干细胞移植后，在阴茎海绵体病理微环境的刺激下，分化为内皮细胞、平滑肌细胞和神经细胞，从而修复受损组织，促进勃起功能的改善。

5、旁分泌作用

干细胞能分泌多种生长因子，通过旁分泌作用于受损组织，促进组织修复。研究表明干细胞可分泌血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、脑源性神经营养因子（BDNF）、基质衍生因子-1（SDF-1）、白细胞介素-6（IL-6）、成纤维细胞生长因子（FGF）和血管生成素-1等。这些生长因子在改善勃起功能障碍中起着重要作用。

6、基因治疗的载体

干细胞不仅可以通过多种机制促进受损组织的修复，而且可以作为基因治疗的载体。治疗基因通过各种方法导入干细胞，随着干细胞在移植部位的存活和扩增，治疗基因产物得到高水平表达，达到治疗目的。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）是勃起信号通路中的重要分子，可被引入干细胞。阴茎组织中eNOS的过度表达可以改善勃起功能。移植后可促进内皮细胞生长，改善海绵体组织结构，改善勃起功能。

7、桥接作用

桥接功能是指干细胞为损伤轴突的再生提供桥梁，帮助再生轴突顺利通过损伤部位。干细胞移植后不仅能分化为神经组织细胞，分泌多种生长因子，促进神经组织的生长，促进海绵体受损神经组织的修复，而且能通过桥接促进海绵体神经组织的修复。

8、干细胞还可以通过免疫调节作用来减轻炎症反应和改善组织微环境。

干细胞在ED中的应用起步较晚，直到21世纪才有相关的报道。然而，干细胞治疗（SCT）在ED中实现了令人惊讶的阶段性目标。许多基础试验和临床试验已经证实，SCT可以部分恢复由各种因素导致的勃起功能障碍，并改善性生活质量。更重要的是，干细胞不仅可以缓解症状，还可以通过解决病理机制来缓解ED，包括分化成特定的效应细胞，分泌大量生长因子和外泌体，从而改善局部病理环境，刺激组织修复。

临床研究一：干细胞不仅改善ED，同时有效下调血糖

2010年，韩国庆尚大学医学研究生院（Gyeongsang National University Medical Graduate Schoo）Jong Yoon Bahk等5人开展了一项开创性研究，对7名57-83岁（均值69.5岁）的糖尿病导致的勃起功能障碍（Diabetic Impotence）患者的海绵体内注射脐带血干细胞UCSCs(1.5×10⁷)。结果显示，大多数人在1个月内恢复了晨勃，并持续了6个多月。６个月后２人达到满意的性生活，随访9个月，6人均有性欲增加的表现。此外，他们的血糖水平在两周后下降，脐血干细胞在治疗ED和糖尿病方面都显示了积极的结果。受试者被分组给予递增剂量的干细胞(2×10⁷，2×10⁸，1×10⁹和2×10⁹)。结果显示，在治疗后6个月后，接受最高剂量的患者，观察到最显著改善，没有严重的副作用，这与阴茎三联体测量的收缩峰值速度的改善有关。此外，该团队在2017年发表了第二阶段研究，指出最佳剂量为1×10⁹剂量。

临床研究二：干细胞针对“伟哥”无效的ED患者有效

2015年，美国佛罗里达Nova Southeastern University College of Osteopathic Medicine和珊瑚泉泌尿外科诊所的Dr. Zahalsky等研究者们开展了有文献可查的人类最早使用干细胞治疗ED的可行性研究之一。该研究对8名患者注射了人胎盘间充质干细胞PM-MSCs，在6周的随访中，PSV范围为25.5 cm/s 至56.5 cm/s；在3个月时，PSV范围为32.5 cm/s至66.7 cm/s。采用非配对t检验，PSV的增加有统计学意义（P＜.05）。在6个月时，PSV的变化范围为 50.7 cm/s至73.9 cm/s（P＜.01）。在6周的随访中，有2例既往口服治疗失败的患者有能力自行维持勃起。在3个月的随访中，另外有1名患者能够自行实现勃起。该临床研ClinicalTrials编号NCT02398370。该研究者们及参与医生认为，在口服药物无法明显改善ED的情况下，注射干细胞可起到更加显著的疗效。

临床研究三：较高剂量的干细胞对ED效果显著

2016年的另一项重要研究首次评估了每次注射不同干细胞数量的使用情况。YOU等人在I期/Pilot研究中，报告了BMSC注射对接受根治性前列腺切除术的血管源性ED患者的影响。具体地说，他们将参与者分成四组，并给予递增剂量的干细胞(2×10^7，2×10^8，1×10^9和2×10^9干细胞)。他们的结果显示，在治疗后6个月接受最高剂量干细胞治疗的患者，观察到显著改善，没有严重的副作用，这与阴茎三联体测量的收缩峰值速度的改善有关。同一团队在2017年发表了一项第二阶段研究，指出最佳剂量为1×10^9剂量。

临床研究四：干细胞治疗效果可持续12个月

Haahr等人结果表明，海绵体内注射840万~3720万新鲜分离的自体脂肪来源干细胞ADRC是接受根治性前列腺切除术(RP)的ED患者的一种安全有效的方法。此外，在12个月的随访中没有观察到严重的不良反应，大多数参与者在6个月内恢复了勃起功能，这种影响持续了12个月。

综上研究表明，经过干细胞治疗，患有性功能障碍的男性得到有效改善，这也再一次证明了干细胞有望成为干预男性性功能障碍的一种可行、安全且耐受性良好的方法。

（三）干细胞疗法为前列腺炎提供了治疗新途径

干细胞可以增强免疫系统，防止病菌进入，快速缓解尿频、尿急、尿痛等排尿不适症状，同时改善前列腺病变，如前列腺肥大、前列腺增生、前列腺炎症，并持续保持男性前列腺健康，排尿通畅。

2018年11月，美国罗斯维尔帕克研究所等人在Cell子刊Trends in Cancer上发表题为Prostate Luminal Progenitor Cells in Development and Cancer综述文章。本综述中总结了管腔前体细胞LP在前列腺组织发育、器官功能发挥、管腔细胞分化、前列腺再生等重要作用。干细胞治疗可以促进前列腺组织的修复和再生。

干细胞治疗可以通过调节炎性因子的分泌来控制前列腺炎的炎症程度。科学家Uros Milenkovic也曾在《自然》杂志上发表用干细胞疗法干预纤维性炎综述报道，总结在过去20年干细胞疗法在干预贝隆病、尿道狭窄等疾病方面取得良好的治疗效果。结合临床研究数据表明干细胞对于干预纤维性炎具有良好效果，因此在治疗前列腺炎方面有巨大前景。

干细胞分泌TGFβ和PGE2抑制树突状细胞成熟与减少MCHⅡ、CD12、CD40、 CD80及CD86 的表达有关。Nemeth等在用BMSCs干预败血症小鼠的实验中发现，干细胞通过分泌PGE2而促进巨噬细胞M2分泌IL-10水平调节Th1与Th2比例从而达到抑制炎症、提高动物生存率作用。

实验研究发现，注入同种异体干细胞疗法可减轻大鼠前列腺炎症反应，减少炎细胞浸润及纤维组织增生，其作用可能与降低组织内TNF-α、IL-1β有关。干细胞疗法能够减轻大肠埃希菌引起前列腺炎症反应区域内炎性细胞浸润，减少了促炎因子TNF-α、IL-1β分泌，在二者MRNA和蛋白水平均等到证实。

（三）干细胞治疗少弱精症，无精症，解决男性不育

有报道称，全球男性精子质量本就一路走低，世卫组织已经无奈地将精子的合格标准下调了75%，有专家预测：若继续按照这种趋势，到2045年，男性可能面临着“绝精”。衰老过程高水平的氧化应激可引起端粒缩短、DNA损伤，导致睾丸生精功能降低，而干细胞可通过减少生精细胞凋亡、减少氧化应激，来促进生精功能的恢复。

増龄伴随的WT1下调可能是驱动睾丸支持细胞加速衰老、紧密连接受损、细胞身份丢失等稳态失衡的重要因素之一。

1. 精原干细胞移植促进生精功能恢复

精原干细胞(spermatogonial stem cell，SSC)是位于睾丸生精小管基底膜上的成体干细胞，是维持精子发生和男性生育力的基础。生理状态下，SSC能够自我更新以维持干细胞库的稳定，也可通过分化产生成熟精子。SSC移植疗法，即分离患者的自体SSC，经体外培养扩增后移植到患者的输出小管、生精小管或睾丸网(rete testis)，理论上可以补充精子发生的“种子”来源，恢复损伤或衰老睾丸的生精功能。Brinster等最早在不育小鼠中通过SSC移植成功恢复精子发生并产生存活后代，证实了同种异体SSC移植后分化产生功能精子和恢复生育力的可行性。Hermann等首次在非人灵长类动物中证实了SSC移植后可产生功能精子，为SSC移植的临床转化奠定了坚实基础。

目前，干细胞再造精子已经从小鼠到更接近人类的恒河猴身上取得了阶段性胜利，为未来临床治疗带来了希望。

△ 在精原干细胞条件下分化出来的圆形精子细胞成功使卵母细胞受精

1994年美国Brinster RL教授首次将小鼠精原细胞（包含有生殖干细胞）注射到无生精能力的小鼠睾丸曲细精管中，使小鼠恢复了生殖能力，首次通过试验证明了小鼠雄性自体生殖干细胞的存在。随后大量的研究工作，实现了体外分离培养雄性自体生殖干细胞，并找到了一些标记物来识别体内的雄性自体生殖干细胞。

新生小鼠雄性自体生殖干细胞定位：绿色细胞为雄性自体生殖干细胞

“这是一项重大突破，用于在男性无法产生任何可行的精子的情况下，通过基于干细胞的疗法来治疗男性不育症。”查尔斯·伊斯利(Charles Easley)，UGA公共卫生学院首席研究员如此评价。除了干细胞再造精子，利用3D打印技术结合干细胞如今也实现了睾丸细胞再生。来自不列颠哥伦比亚大学的Flannigan教授团队就成功应用3D打印技术打印睾丸细胞，其生成的类似于生精小管的管状结构已伴有产生精子的早期迹象。为精子质量不佳或无精症患者提供了一种全新的可能性。

△ 3D打印小管的显微图像

2. 睾丸间质干细胞移植促进生精功能恢复

SLC是位于睾丸生精小管及血管周围间隙的组织特异性成体干细胞，可定向分化为LC。LC既是睾丸内分泌细胞，也是生精微环境的重要组成部分，因为生理状态下睾丸的生精功能和睾酮合成功能并非完全独立的两个过程，生理浓度的睾酮对于维持正常的精子发生起着重要作用。SLC的自我更新与定向分化有助于维持睾丸间质微环境中LC的健康状态，在睾丸损伤修复反应中发挥重要作用，为“种子”的重新萌发提供良好的“土壤”环境。Ge等研究证明在大鼠中移植CD140a+的SLC可部分挽救精子发生，重建睾丸组织稳态。SLC移植有望成为恢复睾丸生精功能、延缓睾丸衰老的重要策略。

日本科学家还利用诱导多能干细胞（iPS）衍生出了睾丸间质细胞Leydig细胞，这是一种能够产生男性雄激素的细胞，或能有效改善男性的“更年期障碍”。

△ 日本神户大学医学研究院已经成功应用诱导多能干细胞（iPS）生产出可产生雄性激素的Leydig细胞（血液中超90%的雄激素来源）

3.间充质干细胞移植促进生精功能恢复

MSC可能主要通过减少生精细胞凋亡和减少氧化应激以促进生精功能的恢复。Hsiao等研究表明小鼠睾丸原位注射脂肪组织来源的MSC能够明显减少生精细胞的凋亡，进而改善精子质量。Sherif等研究发现小鼠静脉注射骨髓来源的MSC不仅能够缓解顺铂诱导的睾丸毒性以及睾丸氧化应激，同时可降低睾丸局部炎症因子水平，进而恢复生精，提示MSC移植在促进生精方面具有巨大潜力。值得肯定的是，MSC移植后对局部微环境稳态的调控作用将使其成为促进睾丸生精功能恢复的重要候选细胞。

（四）干细胞治疗男性其他系统衰老

细胞的不断衰老也是导致机体和器官衰老的结构基础，当衰退进程大于再生长能力时，机体会出现衰老表现；但如果细胞再生能力较强，从理论上讲，将会延缓甚至阻断组织衰老的进程，而干细胞的这种功能与特性，也决定了其在抗衰老领域具有巨大的潜力。

五．干细胞移植治疗睾丸衰老的挑战

尽管干细胞移植在恢复生精功能和睾酮分泌方面展现出巨大的潜力，但与内分泌疗法相比，防治睾丸衰老的细胞疗法仍处于起步阶段。与SSC、SLC等组织特异性干细胞相关的许多基础问题亟需解决，包括影响干细胞移植后存活和归巢能力的关键调控分子、受体免疫微环境(生态位)与供体干细胞的相互作用关系、向人体移植干细胞的数量和给药方式等。

同时，干细胞移植的临床转化仍面临诸多挑战。第一个挑战是需要找到更多合适的标记以高效鉴定和分离组织特异性干细胞(如SSC和SLC)，并明确体内移植后分化与组织特异性归巢调控中的相关标记。第二个挑战是需要确保干细胞的安全性及质量控制，相关评估指标包括细胞活力、内毒素含量、基因组稳定性、致瘤性等。第三个挑战是需要建立干细胞的应用级生产和扩增体系，睾丸组织内自体SLC和SSC的数量有限，自体干细胞预保存的时机选择尚未达成共识，异体干细胞移植仍存在伦理学争议，大规模批量生产SLC和SSC非常困难；尽管MSC和iPSC来源广泛、体外培养体系成熟，但体内分化或转分化效果仍需经过长期评估。

六．展望

男性衰老不仅仅影响面部美观，更对会多个组织器官造成不小的影响，因此，抗衰不仅仅是女性的专利。高产的稻田不仅需要优良的种子，还需要肥沃的土壤。如何提高干细胞移植治疗睾丸衰老的效果，不仅需要关注干细胞的类型、数量、递送方式，还需要关注移植干细胞在睾丸生态位的相互作用及存活状态。随着对衰老机制的认识不断加深与新兴学科的交叉融通，我们期待干细胞移植疗法不断突破现有技术瓶颈，逐步建立完善的应用转化体系，为老龄化人群提供高质量的个性化治疗，为衰老与再生医学领域带来新一轮革命。