重磅！放疗序贯免疫+/-鼠李糖乳杆菌M9用于晚期消化道肿瘤的临床研究

本研究聚焦晚期消化道肿瘤一线治疗，希望通过大分割放疗/SBRT联合免疫为基础的系统治疗的这种组合治疗模式，来提高晚期消化道恶性肿瘤一线治疗的疗效，同时引入鼠李糖乳杆菌M9，以希望联合益生菌能提高以免疫治疗为基础的消化道恶性肿瘤系统治疗的疗效。研究线路图如下：

1.经组织病理学确诊为消化道恶性肿瘤（包括Her-2阴性的胃食管结合部腺癌/胃腺癌、肝细胞肝癌、胆道系统恶性肿瘤、胰腺腺癌、结直肠腺癌）；

2.经评估为初始不可手术切除的晚期患者，未接受过任何抗肿瘤治疗；

3.在MDT框架下讨论评估，除原发灶外，至少一处根据RECIST v1.1标准可测量或可评估病灶，存在不可手术切除的肝、肺、骨、盆腔、腹膜后和/或浅表部位淋巴结转移（脑转移除外）；

4.年龄18-75岁；

5.ECOG评分0-1分；

6.能够遵守研究期间的方案；

7.签署书面的知情同意。

1.有未控制的癫痫、中枢神经系统疾病或精神障碍史者，由研究者判断其临床严重性可能妨碍签署知情同意书或影响患者口服药物的依从性；

2.既往接受过针对任何适应症的免疫治疗，或对其他单克隆抗体有严重的超敏反应史；

3.临床上严重的（即活动的）心脏病，如有症状的冠心病、纽约心脏病协会（NYHA）II级或更严重的充血性心力衰竭或严重的需药物干预的心律失常，或最近12个月内有心肌梗塞史；

4.器官移植需要免疫抑制治疗者；

5.近五年有其他恶性疾病史者；

6.严重的未控制的反复感染者，或其它严重的未控制的伴随疾病；

7.受试者基线血常规和生化指标不符合下列标准：血红蛋白≥80g/L；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板≥100×10^9/L；ALT、AST≤2.5倍正常上限值；ALP≤2.5倍正常上限值；血清总胆红素＜1.5倍正常上限值；血清肌酐＜1倍正常上限值；

8.患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况；

9.有活动性出血或出血倾向者；

10.妊娠或哺乳期妇女；

11.对任何研究用药成份过敏者。

✔研究药物

益生菌M9治疗：

研究采用双盲（研究者与受试者均不知入组的情况），1:1随机到实验组或对照组，全赠。

免疫治疗：食管胃结合部/胃腺癌、肝细胞肝癌患者，一线治疗使用信迪利单抗均已纳入医保范畴，不实行赠药政策；

胆道系统恶性肿瘤、胰腺腺癌和结直肠腺癌患者，尚未被医保覆盖，将实行信迪利单抗赠药政策，总赠药时长最长可达2年。

✔其他检查及治疗

其他所有检查及治疗均已纳入常规医保覆盖范围。

消化道恶性肿瘤中结直肠癌、胃癌、肝癌、胆管癌等位居全球发病率和死亡率前列，晚期患者预后不良。免疫治疗在实体瘤中显示出良好应用前景，但是不同瘤种对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗应答差异大，符合适应症的肿瘤患者，缓解率在20-40%左右。

放疗和免疫治疗在分子生物学上具有相互作用，众多临床前研究表明在肿瘤接受放疗后，局部免疫微环境会得到重塑。且既往多项研究表明，大分割放疗模式可以更好地刺激抗肿瘤免疫反应的发生，通过诱导肿瘤相关抗原的释放，以触发肿瘤原位及全身的抗肿瘤免疫反应，从而达到协同增效的作用。

全球约15-20%的癌症病例是由微生物致病机制推动发生的，甚至有更多的恶性肿瘤是由肠道菌群失调引起的，肠道微生物组可能影响肿瘤生长和癌症治疗效果。鼠李糖乳杆菌Probio-M9（L. rhamnosus M9，Probio- M9），源自健康妇女母乳，由何梁何利创新奖、国家科技进步二等奖获得者、长江学者特聘教授、国家杰青、国家万人计划科技创新领军人才张和平教授团队分离。对人工模拟胃肠液具有良好的耐受性的菌种，其基因组上含有许多与益生功能相关的基因，现有的基础实验和临床研究均已看到M9能辅助提升抗肿瘤免疫治疗的疗效。

基于以上放射治疗与免疫治疗的相互作用，以及Probio-M9对免疫治疗的潜在增效作用，本研究计划设计一个综合治疗方案，通过以大分割放疗为免疫激活手段，联合Probio-M9微生物制剂与PD-1抑制剂协同增效的作用，用于晚期消化道肿瘤的一线治疗。

• 浙江省肿瘤医院副院长、伦理委员会主
• 腹部放疗科主任医师、博士生/博士后导师
• 复旦大学肿瘤学博士，流行病与卫生统计学硕士
• 中国抗癌协会常务理事
• 国家癌症中心/国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会副主任委员
• 中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委
• 中国抗癌协会支持治疗专业委员会常委
• 浙江省肿瘤诊疗质控中心副主任
• 浙江省放射肿瘤学重点实验室主任
• 肿瘤精准放疗浙江省工程研究中心主任
• 浙江省抗癌协会临床研究专委会主任委员
• 浙江省抗癌协会放射治疗专委会候任主任委员
• 浙江省医师协会大肠癌分会副主任委员

擅长腹部肿瘤的化放疗（含胃肠、肝胆胰、泌尿系统肿瘤、软组织肿瘤等），尤其专注于低位直肠癌的综合治疗及肛门保留

线下门诊 ：浙江省肿瘤医院（杭州拱墅区半山东路1号）：周一上午专家门诊311诊室

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