Claudin 18.2开辟晚期胰腺癌新赛道

最近，笔者留意到一条信息：

2024年3 月 25 日，Phanes Therapeutics宣布，美国 FDA 授予其 PT886 快速通道资格，用于治疗Claudin 18.2 阳性的转移性胰腺癌患者。此前，PT886 已于 2022 年获得了 FDA 授予用于治疗胰腺癌的孤儿药资格，并于今年 2 月在中国获批开展临床试验。

读者请留意几个关键词：美国FDA、转移性胰腺癌、Claudin 18.2 。

美国FDA

中国的刀，美国的药。美国医疗先进，更多体现在其极高效、极前沿的基础临床转化和大量的临床新药试验。美国FDA，是食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）的简称，其职责之一便是负责新药上市前安全性、有效性进行严格评估。

能通过美国FDA认证，便意味着这个药可能“有点料”，这个药可能是解决某一个痛点的最新希望。

转移性胰腺癌

无须赘论，癌中之王，高侵袭性、高致死率、低治愈率，无不闻之变色。转移性胰腺癌，可能就意味着极低生存期，中位总生存期不足1年。而这个消息提及，这个新药能不能在晚期转移性胰腺癌中有所突破？

Claudin18.2

CLDN18.2是一种高度选择性的标记蛋白，其在正常组织中主要表达于分化的胃黏膜上皮细胞，但在组织癌变的情况下，CLDN18.2的表达也相应增加。尤其在胃癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胆囊癌等消化道肿瘤中，CLDN18.2的表达水平往往较高。正常胰腺组织并无CLDN18.2表达，而胰腺恶性转化时，CLDN18.2表达异常激活。CLDN18.2在正常组织中的表达严格局限于胃黏膜的紧密连接中，因此被掩盖于超分子复合体中并且多数无法被静脉注射进来的抗体所接触。但在细胞恶性转化后，细胞极性的改变使CLDN18.2的表位暴露于细胞表面从而能被抗体靶向。CLDN18.2在多种人类肿瘤中表达，是胃和胰腺癌的主要亚型，50%至70%的胰腺癌显示CLDN18.2显著表达。在胰腺腺癌的淋巴结转移瘤和肝脏远处转移瘤中也观察到CLDN18.2表达。

CLDN18.2靶向药在胃癌领域治疗突出。2016年ASCO公布了IIb期临床试验FAST，EOX（表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨）联合CLDN18.2靶向药可以延长不可手术局部进展/复发转移胃癌或胃食管交界腺癌GEJ中位总生存期近5个月。而ASCO2021公布的另一项II研究，一线晚期或转移性GC/GEJ的小队列研究中，中位无进展生存期为13.7个月，客观缓解率为63.2%，疾病控制率89.5%。

他山之石，可以攻玉。CLDN18.2靶向药在胰腺癌中表现如何，各大药厂争先下场。

CLDN18.2是胰腺癌的潜力新星靶点

在过去几年中，已经涌现了共139款与CLDN18.2靶点相关的研究药物，其中95款具有中国企业的身影，这显示出中国企业在该领域的积极布局。这些药物的种类多样，包括单克隆抗体、双克隆抗体、抗体药物复合物(ADC)以及CAR-T细胞疗法，覆盖了广泛的治疗策略。这些研究药物的涌现表明，CLDN18.2靶点具有极高的研究和开发价值。

▲Claudin18.2在正常及肿瘤细胞中的表达分布

不论其组织学分级如何，原发性胰腺癌患者中CLDN18.2的阳性表达率高达94.6%。通过对胰腺癌体外模型中的研究发现，zolbetuximab能够上调胰腺癌细胞中CLDN18.2的表达水平，并增强zolbetuximab诱导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。对于难以治疗的GEM（gemcitabine）抗药性胰腺癌类型，zolbetuximab能够减缓肿瘤生长并降低转移率，从而延长患者的生存时间。

▲已进入I/II期临床的CLDN18.2在研项目

CLDN18.2在晚期GC/GEJ中优异的临床数据（见上述）将大大促成CLDN18.2靶标药物在胰腺癌赛道的开发热潮。大量新药涌现，体现了市场对这个新靶点充满了信心。

冬天已过，春天还会远吗？

CLDN18.2或为胰腺癌患者点亮新的希望

ASCO2022，公布了一项评估Zolbetuximab（IMAB362）联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨（Nab-P + GEM）一线治疗CLDN18.2阳性转移性胰腺腺癌受试者的有效性和安全性的Ⅱ期、开放性、随机研究，入组患者将随机给予Zolbetuximab联合Nab-P + GEM治疗或Nab-P + GEM治疗，主要研究终点为患者的总生存及安全性、耐受性（登记号CTR20220914/NCT03816163）。期待项目的最终结果，能为晚期胰腺癌患者带来新的希望。

国内学者北京大学肿瘤医院沈琳教授最近在JHO发表了Claudin18.2 CART成功治疗2例胰腺癌患者的文章。

文中报道了两例转移性胰腺癌患者在标准治疗失败后给予Claudin 18.2 CART治疗。

在病例1中，CLDN 18.2表达2+，70%，2.5E8细胞在淋巴细胞清除后输注。发生1级细胞因子释放综合征(CRS)，后经托珠单抗控制。根据RECIST v1.1达到部分缓解(PR)，肺转移灶缩小。CD8+T细胞和Treg细胞升高，CD4+T细胞和B细胞下降。

病例2, CIDN18.2的IHC结果为3+，60%。随后给予2.5E8 CLDN18.2 CART细胞。患者经历2级CRS，使用托珠单抗进行控制。靶病变肺转移进一步达到完全缓解。外周血CD8+T细胞和Treg细胞也有类似的升高。同时观察到IL-8升高，TGF-β1下降。

曙光未见，双抗跟进，剑指胰癌

文首提及，美国FDA批准PT886用于治疗Claudin 18.2 阳性的转移性胰腺癌患者。PT886是一种双靶药，同时靶向CLDN18.2和CD47，可通过巨噬细胞的吞噬作用（ADCP活性）和自然杀伤细胞的细胞毒作用（ADCC活性）直接杀伤肿瘤细胞，并可通过同时靶向肿瘤细胞表面表达的claudin 18.2和CD47，扩大肿瘤杀伤范围。此外，PT886有望通过引导肿瘤细胞进入吞噬性抗原呈递细胞（APCs），诱导肿瘤新抗原的呈递，并通过识别肿瘤新抗原，间接激活T细胞对claudin 18.2表达肿瘤细胞的杀伤，从而刺激适应性免疫系统。

国内康方生物，AK132注射液（CLDN18.2/CD47注射液）治疗晚期恶性实体瘤的临床试验近期也获批。

CD47，是“不要吃我”的信号分子，帮忙癌细胞逃避免疫系统的攻击。在胰腺癌异种移植模型和非人灵长类动物模型的表现良好的安全性和有效性。

在既往的文献解读中有发现，90%胰腺癌中高表达的KRAS信号与CD47紧密相关。因此，在胰腺癌中，CLDN18.2/CD47双靶颇受关注。

此外，信达生物则正在开展一项评估IBI389（CD3和Claudin18.2双特异性抗体）单药或联合治疗晚期恶性肿瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的开放性、多中心、Ia/Ib期研究。

不远的未来，CLDN18.2一定会带给我们不小的惊喜。