脑积水的遗传学基础：基因，通路，机制和全球影响

脑积水的遗传学基础：基因，通路，机制和全球影响

脑积水（HC）的特点是脑脊液（CSF）动力学异常（可能伴有或不伴有脑室扩张），这可能导致颅内压增高。如果不进行治疗，HC可能致命，并且严重影响神经系统发育。虽然传统的CSF理论认为CSF主要在侧脑室的脉络丛中产生，并通过门氏孔、第三脑室、脑导水管和第四脑室流动，最终通过脊髓中央管和蛛网膜下腔扩散，由蛛网膜颗粒吸收，但这一模型目前已不再被视为定论。CSF流动和/或CSF脉动的解剖学中断可能导致CSF积聚，被归类为阻塞性或非交通性HC。然而，HC也可以是交通性的（即，没有明显的吸收障碍或阻塞），可能是由于对伤害的CSF增加产生、蛛网膜下腔吸收受损或由于皮层发育缺陷的结果。这些损伤反过来可能导致脑室扩张等其他潜在的、备受争议的病理生理机制。值得注意的是，HC的全球疾病负担很高，无论治疗与否，其致残率和死亡率都很高。然而，HC的遗传和机制基础仍然了解不足，这主要是因为疾病的遗传复杂性和表型异质性以及大规模人类遗传学研究的成本。

HC是多种遗传综合症的组成部分，也是颅脑损伤（脑室内出血（IVH）、感染等）的并发症，是许多中枢神经系统先天异常（例如，神经管缺陷、Chiari畸形等）的组成部分，伴随有包括癫痫和自闭症在内的多种并发症表型。HC是一种高度多基因性疾病，不同功能和机制的基因增加了患病风险。当前治疗HC的方法主要是外科手术，如植入脑室（-腹膜、心房等）分流管或进行内镜第三脑室造口术（ETV），这些手术可能与脉络丛电灼术（CPC）结合使用。尽管许多研究评估了这些手术的有效性和成本，但HC的长期致残率仍然很高，两种治疗都容易失败。此外，尽管临床试验已尝试药物策略治疗HC，但尚未成功。此外，HC可能以正常压力脑积水（NPH）的形式出现在成年期。对HC的遗传结构和分子病理生理的更精细和详细的理解可能导致针对性药物治疗的发展。

尽管众多研究致力于确定导致脑积水（HC）的致病遗传机制，基于个案研究和小鼠模型，但研究成本、患者及家庭的招募难度、较少的患者数量、个体变异的验证问题（通常是新突变），以及生物模型与人类疾病间显著的物种差异等，都是研究的关键局限因素。HC的病理生理学机制可能包括神经干细胞微环境的发育障碍、异常的纤毛室管膜细胞、脑室区的破坏，以及脑脊液的吸收和/或分泌异常。然而，对这些机制的理解多基于不同的模型系统，这些模型并不总能准确反映人类HC的遗传和病理生理基础。越来越多的证据显示，种系遗传变异会增加HC的风险；尽管如此，大多数HC病例在遗传学上尚未有确切的解释，并且很少进行临床基因检测。

揭示HC的共性和病因学特异性的遗传构造，可能揭开病理生理的机制，并将遗传风险因素与临床及手术结果联系起来，这有望直接影响手术决策和临床管理。尽管多个基因已被关联到人类HC的病发机制，但识别和验证这些基因发现的研究设计、方法以及证据水平存在很大差异。揭示HC的遗传基础依赖于多个因素，但其中最关键的是涉及的临床表型，因为HC很少独立出现。并发症表型（如神经管缺陷、原发性脑结构疾病、癫痫、认知发育迟滞等）以及先前的损伤——例如脑室内出血或感染（如脑膜炎、颅内脓肿或败血症）——单独或共同作用，使得大多数传统的诊断方法变得复杂。因此，为深化对HC遗传学的理解，我们需要考量共现表型的程度及多个分子和遗传数据的综合。此外，要阐明人类特有的分子机制，研究代表不同人群的HC影响的人体组织显得尤为重要。这里，我们综述了关于人类HC的遗传研究，并提出了推进这一领域发展的建议。

研究方法

搜索策略：

我们根据MeSH术语、关键词及与脑积水(HC)和脑室扩张相关的遗传描述符，在美国国家医学图书馆PubMed数据库和在线人类孟德尔遗传(OMIM)数据库中进行了详尽的英文文献搜索。OMIM数据库也作为补充资源被查询。我们确保了对跨多个数据库重复发现的条目进行了识别。所有搜索过程均严格遵循PRISMA指南。

我们的PubMed搜索策略包含以下条件：(“HC“[Title/Abstract]) OR (“脑室扩大“[Title/Abstract])；结合(“HC“[MeSH Terms]) OR (“脑室扩张“[MeSH Terms]) 和多个与遗传研究相关的关键词，如“孟德尔”、“功能基因组学”、“全外显子组测序”、“全基因组测序”、“基因分型”、“微阵列”、“全基因组关联研究”、“GWAS”、“转录组范围关联研究”、“TWAS”、“基因表达”、“拷贝数变异”、“插入”、“缺失”、“镶嵌现象”、“遗传变异”、“近亲繁殖”、“常染色体隐性遗传”、“x连锁隐性”、“x连锁显性”、“遗传”、“继承”、“非编码”、“编码”、“共表达”、“种系”、“连锁”、“连锁不平衡”、“遗传咨询”、“综合症”、“基因检测”、“导水管狭窄”、“阻塞性HC”、“获得性HC”、“先天性HC”、“蛋白质组学”、“代谢组学”、“甲基化”、“突变”、“遗传缺陷”、“功能获得”、“功能丧失”等。

在OMIM数据库中使用“HC”或“脑室扩大”作为搜索词，以确定将HC视为其组成部分的遗传疾病。搜索结果显示共计审阅了671项条目，并排除了OMIM数据库中的95项重复条目。最终，共识别了3,709项相关研究。

纳入和排除标准：

我们最初通过摘要对上述搜索到的3,709项记录进行评估，并根据以下排除标准进行筛选：1) 1970年以前发表的研究；2) 缺乏遗传数据的研究；3) 未诊断为HC的研究；4) 动物研究。经筛选，排除了2,652项研究。随后，对剩余的1,057项研究进行了全文审查以进一步确定是否符合纳入标准。在执行相同的排除标准的同时，纳入标准包括：1) 1970年后发表的研究；2) 儿科队列研究（0-18岁）；3) 初步遗传分析研究；4) 确诊为HC的人类研究；5) 人类参与者的研究。经过评估，排除了2篇缺少英文版的研究。对最终纳入的327项研究进行了遗传分析方法和类型的评估，并对包含的研究论文进行了二次分析，以评估发表数量随时间的变化、HC的地理和种族关联、研究规模以及中枢神经系统和非中枢神经系统表型的关联。所有图表均使用BioRender创建。

结果

人类脑积水（HC）可能由多种因素引起或与之关联，包括结构性脑疾病、纤毛功能异常、因脑肿瘤引发的脑脊液循环阻塞、神经管缺陷、早产及生发基质的脆弱性、新生儿时期全身和中枢神经系统感染、颅内出血、进化过程中的选择压力，以及被传统视为孟德尔障碍的“遗传”异常。因此，我们对人类HC的遗传学研究进行了全面回顾，旨在定量描述和概括不同病因对HC遗传贡献的当前状态。同时，遗传易感性增加了上述所有因素以及HC本身的风险。因此，有必要深入理解基因对危险因素及HC发展的多方面影响，这需要进行高度详细的表型组学分析。这里，我们汇总了涵盖不同年龄段的人类HC遗传学研究，包括关于HC的动物模型研究，后者只是用来证实在人类中发现的基因和途径，尤其是在进化上具有一定程度的保守性的部分。我们认为这一工作极为重要，因为脑脊液和大脑发育的调控在进化过程中显示出明显的差异，因此需要明确遗传学如何在人类疾病中起作用。我们根据表型、分子特性或已知遗传分类预先定义了研究类别，虽然许多类型的HC可以合理划分为多个类别。

继发于导水管狭窄（AS）的脑积水研究

研究已经确定了多种基因突变作为导致导水管狭窄（AS）继发的脑积水（HC）的潜在原因。这些突变位于11条不同染色体上，以X连锁和常染色体遗传模式出现。具体包括原钙粘蛋白9（PCDH9）、免疫球蛋白超家族成员ISLR2、ATPase Na+/K+转运亚基α3（ATP1A3）、L1细胞粘附分子（L1CAM）、FA互补组C（FAC）、成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）、溶质载体家族12成员6（SLC12A6）、碎屑细胞极性复合体成分2（CRB2）、Bardet-Biedl综合征基因BBS7、podocin基因NPHS2、MPDZ、层粘连蛋白亚基β1（LAMB1）、α-葡萄糖苷酶（GAA）、ADAMTSL2以及IV型胶原α2链（COL4A2）。此外，X染色体p22.33区域重复、9号染色体长臂12q22-q23.1区域缺失、SOX2基因突变以及溶质载体家族12成员7（SLC12A7）突变也已被鉴定。

这些基因的功能分析有望揭示继发于AS的HC发病机制和临床表型。例如，一些强直性脊柱炎患者可能显示出脑干发育异常，导致导水管闭塞，而其他患者可能显示出较为正常的解剖结构，但却与不清晰的脑脊液流动模式相关。例如，ATP1A3基因编码一种与中枢神经系统发育和心室扩张相关的ATP酶离子通道，SLC12A6编码KCC3离子转运蛋白与AS及其他表型相关，如小鼠的周围神经病变和胼胝体发育不全。这些离子通道参与脉络丛的发育，关键于神经干细胞的成长。ADAMTSL2基因编码的糖蛋白与原纤维蛋白1相互作用，增强了TGFβ和成纤维细胞的功能，TGFβ又与骨骼发育不良和发育功能障碍相关。因此，多功能不同的基因导致的AS以及在相关患者中观察到的多种并发表型都有其特定的生物学意义。

L1CAM相关脑积水研究回顾

L1CAM基因突变与脑积水（HC）紧密相关，其独特的表型已被详细描述。早期的X连锁分析揭示X染色体长臂Xq28区域内的突变与HC有关。进一步的基因组分析确定，这些突变位于DXS52和F8C基因座之间。L1CAM基因变异是X连锁HC的主要遗传原因。这些变异涵盖了L1CAM的3‘末端开放阅读框及外显子2-10。插入变异涉及外显子18和L1CAM与AVPR2之间的连接序列，缺失或微缺失包含外显子2、5-8、10、11、18、19、21-23、26和内含子18及整个基因。错义变异则出现在外显子1-16、18、20、21、24、27、28和内含子2-4、6-8、10-15、18、21、22、24、26中。L1CAM外显子8的无义突变与HC相关。L1CAM所有变异的总结如图3和表3所示。L1CAM突变还与MASA综合征（特征为智力低下、失语、步态拖慢、拇指内收）和痉挛性截瘫有关，显示出L1CAM的多效性作用。

丹迪·沃克畸形与HC的关联

丹迪·沃克畸形是小脑结构异常，可能阻碍脑脊液流动，且与原发性大脑发育改变有关，这一畸形有助于HC的发展。错义变异发现于叉头盒C1（FOXC1）、fukutin（FKTN）、层粘连蛋白亚基γ1（LAMC1）、1-磷酸鞘氨醇磷酸酶2（SGPP2）和胞外囊复合体成分3样2（EXOC3L2）等基因中。无义变异见于FKTN、巢蛋白1（NID1）和含钾通道四聚化结构域3（KCTD3）中。SIL1核苷酸交换因子（SIL1）呈现不间断突变，肉碱棕榈酰转移酶2（CPT2）出现删除插入变异。其他突变包括Zic家族成员2（ZIC2）和Zic家族成员5（ZIC5）。KMT2D以及位于2号染色体（2q36.1）、3号染色体（3q25.1）、6号染色体（6p24.1, 6p25.3）、7号染色体（7p21.3）、8号染色体（8q21）、12号染色体（12q24）、13号染色体（13q32）和16号染色体（16q21）的区域都发现有相关变异。8p21区域的缺失导致了成纤维细胞生长因子17（FGF17）的表达下调。

室管膜细胞纤毛病与脑积水

研究已总结了多个与脑积水（HC）发生有关的参与纤毛功能的基因。原发性纤毛病是多种孟德尔疾病的分类，其中很多都会导致HC。例如，在Meckel-Gruber综合征基因MKS3、MKS过渡区复合体亚基1（MKS1）、鞭毛内转运43（IFT43）、WD重复结构域35（IFT121）和含有2A型卷曲螺旋以及C2结构域的CC2D2A中，观察到了错义突变。跨膜蛋白216（TMEM216）、PKHD1纤毛IPT结构域以及含有纤毛病蛋白/多聚导管蛋白的PKHD1、肠细胞激酶（ICK）、KIAA0586的第14个外显子、中心体蛋白83（CEP83）的第4和13个外显子、SET结合因子2（SBF2）的第20、23、24、28、29、32和36个外显子、锌指E盒结合同源框1（ZEB1）的第9个外显子和G蛋白亚基αi2（GNAI2）的第5个外显子中发现了错义突变。在CC2D2A、MKS3、MKS1、动力蛋白轴丝中间链2（DNAI2）、IFT121、叉头框J1（FOXJ1）、KIAA0586的第2个外显子、中心体蛋白55（CEP55）的第3个外显子、CEP83的第3、4、7和13个外显子以及SBF2的第11个外显子中鉴定出无义突变。在CC2D2A、MKS3、MKS1、DNAI2、IFT121、FOXJ1、CEP83的第5和17个外显子和ZEB1的第4个外显子中发现了移码突变的缺失和重复。含有WD重复序列的蛋白16（WDR16）的第2个外显子被删除。在WD重复结构域93（WDR93）中发现了其他突变。MKS3和MKS1的缺失与纤毛缩短和功能障碍相关，这表明它们在纤毛发育中起着关键作用。TMEM216通过参与顶端极化和形成来促进纤毛发育，并可能导致Joubert综合征、Meckel综合征以及相关综合征。IFT43和IFT121与IFT-A复合物相互作用，是维持纤毛组织和调节鞭毛内转运不可或缺的。此外，CEP83还与IFT蛋白相互作用，引导囊泡对接纤毛的形成。有患者因DNAI2突变被鉴定出来，该基因是外动力蛋白臂复合物（ODA）的一个组成部分，直接关联纤毛运动。ZEB1、SBF2和GNAI2则参与了以往确认的与HC相关的其他信号通路。

PI3K-Akt-mTOR信号通路与脑积水

研究总结了参与HC发病机制的PI3K-Akt-mTOR细胞信号通路相关基因。这包括环指蛋白125（RNF125）、含有E3泛素蛋白连接酶家族成员1的HECT和RLD结构域（HERC1）、AKT丝氨酸/苏氨酸激酶3（AKT3）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）、细胞周期蛋白D2（CCND2）、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α（PIK3CA）、磷脂酰肌醇3-激酶调节亚基2（PIK3R2）和血小板衍生生长因子受体β（PDGFRB）。在PIK3CA中观察到缺失，在PTEN中观察到无义突变。1号染色体区域（1q42.3-q44）的缺失导致AKT3丧失。此外，还发现了其他基因的变异，如TRIM71、SWI/SNF相关的染色质调节因子SMARCC1、叉头盒J1（FOXJ1）、formin 2（FMN2）、修补基因1（PTCH1）以及含有FXYD结构域的FXYD2。PI3K-Akt-mTOR通路的多个基因凸显了导致HC的共同分子机制。小鼠模型已经证实HERC1（编码E3泛素连接酶）对浦肯野细胞生理学和mTOR活性的影响。TRIM71和SMARCC1在小鼠脑室和上皮表达，表明这些基因位点的突变可能影响相应区域，从而导致HC的发生。FOXJ1和FMN2的突变也被发现可以改变小鼠的神经上皮完整性，并可能导致HC。携带PTCH1突变的小鼠显示出室管膜细胞的完整性缺失。因此，多个基因的突变集中在PI3K-Akt-mTOR信号转导路径上，这与HC的发病生理过程密切相关。

囊泡调节和细胞粘附在脑积水中的作用

研究还详细介绍了涉及囊泡调节和细胞粘附过程的基因突变，这对HC的发展起到了重要作用。在神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）中发现了错义突变，而分选蛋白SNX10则表现出无义突变。网格蛋白重链（CLTC）发生了移码突变。其他基因，如带有FG重复序列的RAB、含有多个PDZ结构域的碎屑细胞极性复合物成分（MPDZ）、β1,3-葡萄糖基转移酶（B3GALTL）、SEC24同源物D和COPII外壳复合物成分（SEC24D）以及肌动蛋白β（ACTB）中也发现了突变。

GFAP对于白质结构的发育和髓鞘形成至关重要，这可能解释了HC患者中常见的神经发育相关并发症。SNX10中磷脂酰肌醇结合域的突变暗示了内体完整性受损和囊泡运输的潜在病理机制。CLTC对于囊泡形成至关重要，其内的突变可能会影响囊泡的稳定性。RAB27A与Griscelli综合征相关，该综合征特征为白化、血液学异常和器官畸形，这可能与HC的发生有关联。SEC24通过与内质网的输出信号相互作用并调节货物运输参与细胞内运输。此外，MPDZ在紧密连接中高度表达，其内的突变可能会破坏组织屏障的通透性。B3GALTL与血小板反应蛋白1型重复序列（TSR）蛋白家族互动，其作用于调控和维持细胞间粘附的多功能性表明了其在HC发病中的潜在角色。

糖基化缺陷与脑积水

表中汇总了与HC相关的糖基化缺陷基因。在蛋白O-甘露糖激酶（POMK）和蛋白O-甘露糖基转移酶1（POMT1）中发现了无义突变，而在肌营养不良聚糖1（DAG1）和含有类异戊二烯合酶结构域的基因（ISPD）中发现了功能丧失突变。其他突变还包括凝血因子Va和VIIIa失活剂（PROC）、fukutin相关蛋白（FKRP）、蛋白O-甘露糖基转移酶2（POMT2）、蛋白O-连接甘露糖N-乙酰氨基葡萄糖转移酶1（β1,2-）（POMGNT1）、大木糖基和葡萄糖醛酸转移酶1（LARGE1）以及5号和6号染色体之间的易位。DAG1编码的肌营养不良聚糖与细胞外基质的完整性以及许多神经系统综合征的遗传原因密切相关。已知DAG1突变可能导致Walker-Warburg综合征以及其他可能与HC相关的肌营养不良症。糖基化模式缺陷可能对肌营养不良聚糖产生影响。例如，POMK的突变已被发现会损害α-肌营养不良聚糖的糖基化，影响细胞骨架稳定性。其他与糖基化错误相关导致营养不良症的基因还包括POMT1、POMT2、POMGNT1、FKRP、ISPD和LARGE1。

生长因子相关信号传导与脑积水

表中也总结了与生长因子相关信号传导功能障碍相关的基因突变。在成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）、成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）、ZPR1锌指（ZPR1）和原纤维蛋白1（FBN1）中观察到了突变。特别地，FGFR2的外显子7发现有错义突变，而FBN1的外显子64出现了突变。FGFR突变在许多综合征中表现出多效性作用，包括克鲁宗综合征、杰克逊-韦斯综合征、阿佩尔综合征和菲弗综合征。这些颅缝早闭综合征与引起骨骼异常的HC以及FGFR突变有关，可能揭示了导致该表型的静脉和脑脊液流出阻塞的机制。已知的FGFR突变主要是影响配体结合和酪氨酸激酶活性的功能突变。此外，ZPR1助于细胞增殖，FBN1与TGF-β信号传导相关，这表明它们可能对HC患者中观察到的相关表型的发生机制有所贡献。

细胞外基质缺陷与脑积水

细胞外基质缺陷在HC的形成中扮演了重要角色。fukutin（FKTN）、软骨相关蛋白（CRTAP）、不同类型胶原蛋白的基因如VIII型α2链（COL8A2）、III型α1链（COL3A1）以及IV型α1链（COL4A1）等，都发现了突变。这些蛋白质在细胞外基质中起着至关重要的结构和功能作用。特别是，CRTAP基因突变与Cole-Carpenter综合征相关，这种综合征与HC密切相关。VCAM1、PTPRF等编码的其他基底膜蛋白的变异，可能通过影响细胞外基质的信号传导而导致HC。例如，COL3A1的突变会损害其三螺旋结构的稳定性，导致基底膜破坏并引起进一步缺陷。在斑马鱼中，LAMB1的缺失已被发现破坏层粘连蛋白的完整性，这表明了其在致病机制中的可能作用。

神经发生与神经干细胞生物学的影响

神经发生及神经干细胞的调控同样是HC形成的关键因素。SOX9、SLC29A3、ADGRG1、KIAA0556、GPSM2、TRIM71、SMARCC1、PTCH1等基因中发现了与神经发生密切相关的变异。这些基因在大脑皮层发育和神经元迁移过程中有着重要作用。例如，SOX9在小鼠神经干细胞发育和室管膜细胞维持中的缺失表明，它在HC的发生中可能扮演了致病角色。ADGRG1的突变可能通过干扰RhoA通路来影响大脑皮层的发育。GPSM2的变异可能通过改变细胞的方向性和平面性来导致神经上皮功能异常，进而影响大脑的正常发育。

遗传性癌症综合征与脑积水

遗传性癌症综合征的基因变异也被认为是HC发展的一个重要因素。在NRAS、VHL、PTCH1、FANCC等基因中发现了突变，这些基因变异可能导致细胞增殖异常和信号通路的失调，最终影响大脑的发育。VHL相关的临床突变可能影响蛋白质的表达和降解，与或有或无肿瘤形成（如血管母细胞瘤）的患者HC的发展相关。Gorlin综合征表现为多种中枢和非中枢神经系统肿瘤的风险增加，而9号染色体的缺失可能与该综合征的形成有关。此外，SUFU突变也与Gorlin综合征相关，可能涉及刺猬信号传导通路的异常。

WNT信号传导

WNT信号通路在调节细胞功能和发育中起着多方面的作用。表13总结了在具有WNT通路缺陷的脑积水（HC）患者中发现的基因变异。研究发现，含有CC2D2A基因的2A型卷曲螺旋和C2结构域以及含有CCDC88C基因的88C型卷曲螺旋结构域发生了突变。COACH综合征，以小脑蚓部发育不全、认知障碍、协调障碍、眼睛和肝脏问题为特征，其相关基因与WNT信号通路相互作用，并与中心体稳定性有关。此外，CCDC88C基因通过与Disheveled蛋白的互作而与WNT信号通路有关。这些Disheveled蛋白包含一个特定的结合域，可以与由CCDC88C基因座转录的钩子相关蛋白互作。WNT信号通路在细胞间通信和胚胎发育中扮演多种角色，这暗示了可能的脑积水（HC）形成机制。

转录、转录后和表观遗传调控

在转录、转录后以及表观遗传调控方面，基因突变的调查揭示了HC发展的潜在机制。THO复合体亚基6（THOC6）和HYLS1中发现的错义突变，以及FANCL发现的功能缺失突变都影响到了这些过程。其他包括IRF6、SNORD118、NFIA、SETBP1、SMARCB1、MAEL以及特定染色体区域的缺失，例如5号染色体的5q35.3和20q13.3的三体性，都指向转录调节在HC形成中的作用。特别地，THOC6被认为与mRNA输出相关，其与Beaulieu-Boycott-Innes综合征有关，这表明mRNA输出调节可能与HC表型有关联。此外，HYLS1基因与Hydrolethalus综合征相关，表现为HC和颅面畸形。SNORD118在核糖体生物学中发挥作用，并且与Labrune综合征的脑积水表型有关，其特点是白质脑病、颅内囊肿和钙化。尽管SETBP1的功能不完全清楚，但与Schinzel-Giedion综合征相关的基因突变可能与HC发展有关。SMARCB1在染色质重塑中起作用，进一步影响转录活动。而Maelstrom (MAEL)被多组学研究鉴定为HC的潜在预测因子。

离子传输和调节

至于离子转运和调节方面，水通道蛋白4（AQP4）和FLVCR血红素转运蛋白2（FLVCR2）的突变可能会影响到HC的发展。在17号染色体（17p13）上的突变影响到了TRPV3，这是一种阳离子通道。AQP4在调节室管膜细胞上的水运输中发挥作用，其在小鼠中的基因敲除会导致间隙连接的破坏，改变脑脊液流动，可能促使HC的形成。FLVCR2的突变与福勒综合征相关，这种综合征以HC和积水脑畸形为特征，表明溶质转运和化学渗透调节的缺陷可能有助于HC的形成。

正常压力脑积水

正常压力脑积水（NPH）是一种交通性脑积水，在此情况下，脑脊液的逐步压力增高被认为会导致心室扩张及脑脊液的进一步积聚。表16汇总了在人类NPH研究中涉及的基因。Scm样具有四个mbt结构域1（SFMBT1）的基因中发现了内含子2的缺失。纤毛和鞭毛相关蛋白43（CFAP43）发现有无义突变。导致ETINPH（特发性震颤和NPH）的基因位点在19号染色体的19q12-13.31区域。SFMBT1高度表达在室管膜细胞和大脑上皮细胞中，暗示基因座的突变可能导致脑脊液循环功能障碍。另外，在SFMBT1基因位点的内含子2中发现了一个结合位点，暗示内含子的缺失会影响功能。CWH43（人类细胞壁生物发生43）的缺失也与NPH有关。

代谢

在代谢方面，表17展示了参与代谢途径的基因变异。细胞色素c氧化酶亚基6B1（COX6B1）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）和硫酸酯酶修饰因子1（SUMF1）中都发现了突变。COX6B1的变异破坏了电子传递链，显示出细胞能量学的改变可能促进HC的形成。SUMF1编码了甲酰甘氨酸生成酶（FGE），参与半胱氨酸残基在内质网中的修饰。MTHFR调节叶酸代谢，在先天性HC患者中该基因位点内的突变为探索代谢基因及其与疾病相关性提供了线索。

细胞周期和细胞结构

细胞周期和细胞结构的基因在HC发展中也可能起到了作用。表18展示了相关基因突变。纺锤体卷曲螺旋蛋白1（SPDL1）、微管蛋白α3e（TUBA3E）、巢蛋白1（NID1）、tRNA剪接核酸内切酶亚基15（TSEN15）等基因突变影响到了细胞的分裂和结构。特别地，SPDL1被发现可以调控有丝分裂检查点，而其突变可能导致受影响细胞在中期停滞。TUBA3E通过编码α微管蛋白保持微管的完整性，而TSEN15助于形成tRNA剪接相关的核酸内切酶复合物，突变可能引起细胞分裂缺陷。P4HB编码了参与胶原蛋白形成的酶亚基，其突变可能与细胞结构稳定性的降低相关。

脂质结构与调节

脂质结构与调节在HC的形成中发挥作用。表19总结了与HC相关的脂质结构和调节相关基因中的突变。例如，在桥样脂质转运蛋白家族成员1（KIAA1109）以及葡萄糖基神经酰胺酶β1（GBA）中发现了突变。果蝇中的KIAA1109直系同源物调控了磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2），从而影响神经肌肉接头的突触生长。GBA编码的溶酶体酶负责糖脂的代谢。

功能未知的基因

功能未知的基因也可能与HC相关。表20收集了可能与HC病理学相关但功能尚不明确的基因变异。这些变异涉及特定染色体的三体性、四体性，以及染色体的缺失和微重复。这强调了探索和理解遗传风险因素的重要性，以便提高诊断和预后的效率。这些遗传发现的常染色体和性染色体位置在图1和图2中有所展示。

遗传性脑积水的全球负担

在全球范围内，遗传性脑积水的研究存在明显的地区差异。对于HC患病率较高的地区，如非洲和东亚，HC遗传学研究严重不足。特别是撒哈拉以南非洲，没有进行或包含该地区人群的HC遗传学研究。鉴于非洲基因组的多样性和复杂性，以及多代人的环境压力如新出现的病原体对基因组的塑造，了解该地区人群的遗传风险至关重要。虽然目前还不能对HC遗传相关形式的贡献进行流行病学估计，但现有的数据开始突显出在不同人群中进行大规模遗传学研究的必要性，并提供了对遗传因素对HC潜在负担的合理估计。希望本综述能强调不同的HC机制、可能的病因复杂分子途径，以及扩大HC遗传学研究在不同人群中的代表性的必要性。

讨论

脑积水（HC）是一种复杂且多样的疾病，它可能是多种遗传性疾病的一部分，或者是由多种先前的环境因素引起的。由于HC是许多具有多样性伴随表型的综合征组成部分，了解这些贡献基因的遗传多效性对于描绘该疾病的病理生理基础至关重要。本综述广泛概述了HC的遗传机制之间的联系，包括表型的变异性、用于揭示遗传信息的方法和对遗传发现的广泛验证，突出了这一领域的主要挑战。尽管大多数研究是描述性的，但基于相关基因和潜在机制的广泛假设已经被提出。特别是，许多研究表明可能是神经发生和初级大脑发育的改变，而不是脑脊液调节的直接改变，是潜在的病理生理机制。总体而言，随着基因组技术在临床实践中的应用越来越广泛，以及越来越多的患者接受遗传检测，对HC的理解有望得到提高。然而，随着该领域的发展，存在一些限制和需要考虑的问题。

人类遗传学中持续存在的挑战之一是确定相关遗传发现的因果关系。传统的验证技术，如使用模型生物（例如小鼠或大鼠）来重现相关的突变，尤其是在进化上保守的情况下。然而，脑脊液的生理调节和大脑发育的机制在这些模型生物中与人类显著不同，通常不能完全代表人类的疾病。HC的许多相关基因与其他表型相关，这可能掩盖了揭示致病遗传因素的次要特征。由于这种方法依赖于进化上保守的基因产物，识别人类特异性疾病机制可能会受到限制。确定基因变异与HC表型之间关系的替代方法包括预测有害突变的结构生物学模型；然而，这种方法没有考虑到生理和表型异质性。另外，这些方法通常依赖于原核系统中的蛋白质表达，限制了对翻译后修饰和蛋白质功能的全面理解。

影响其他器官系统的性状显著共存，与HC相关的基因很可能表现出明显的多效性。简单的单基因HC贡献模型不太可能捕获大多数病例的遗传原因。即使在已知对HC有单基因贡献的情况下，如L1CAM，也存在显著的表型和遗传变异。随着定量遗传学方法的改进，我们怀疑更大比例的病例将具有多基因因素。由于HC是一种异质性疾病，因此需要累积大量“同质”病例来准确量化可重复的遗传关联。

用于确定HC的潜在遗传贡献的基因组技术差异很大。已经使用了全基因组关联研究（GWAS）、全转录组关联研究（TWAS）、全外显子测序（WES）和全基因组测序（WGS）等非靶向方法，但受到成本、样本量以及技术专长的限制。相比之下，靶向测序方法依赖于对相关基因位点的预先假设，引入了显著的实验偏差。

当前的审查强调，HC的大多数遗传研究都集中在疾病负担较低的国家进行。这反映了低收入和中等收入国家在遗传学研究资源上的短缺。特别是撒哈拉以南非洲，尽管HC的负担最重，但目前还没有对这些人群进行任何类型的HC遗传学研究。考虑到接触传染性病原体、群体隔离和祖先地理变化等环境压力的影响，了解这些人群的遗传风险对于改善预防和治疗策略至关重要。

基因技术的进步和成本的降低预示着精准医学新时代的到来。目前还未充分实现遗传信息在指导HC治疗方面的潜力。但随着更多患者采用补充和趋同的基因组方法，并进行长期的临床结果研究，我们可能将遗传信息纳入临床护理。考虑到本文和其他研究中强调的HC的遗传结构，我们预计创建多基因风险评分（PRS）对于疾病预测和理解共病风险将是非常有临床意义和实用性的。

结论

脑积水（HC）是一种遗传上复杂且表型多样的疾病。尽管有大量文献描述HC的遗传原因，但这篇综合性的综述强调了进一步机制性研究的机会以及祖先代表性的差异。进行遗传学研究的严格程度不一，这凸显了确定相关基因组改变的因果关系所面临的挑战、当前模型系统的不足以及需要进行人类特异性分子验证研究的需求。显而易见，我们对HC的遗传学理解还不完整，对HC相关基因的多效性的理解需要更深入。这项研究代表了对人类HC遗传基础的首次大规模系统性综述，并指出了多个成熟领域供未来研究探索。