HIPEC 与 PIPAC ，入门级知识

PIPAC 始于 2011 德国，在欧洲多个中心陆陆续续开展，美国 2022 年才开始 I 期

NIPS-HIPEC-PIPAC

1.腹腔镜分期重要性

诊断性腹腔镜检查的选择性标准，但即使没有肉眼腹膜疾病，腹膜细胞学检查阳性.腹腔镜分期。临床上为 M0 但腹膜细胞学检查阳性且新辅助化疗后转为阴性的 GC 患者的预后较好。然而，在 25% 的腹膜细胞学阴性患者中，这一发现可能在针对其他转移部位的 NACT 递送期间转为阳性。因此，诊断性腹腔镜检查不仅需要在初始分期时进行，而且在再分期时也需要进行(Jamel S. Gastric Cancer.2018)

基于PERISCOPE I的结果，荷兰作者开发了PERISCOPE II试验（NCT03348150）研究与姑息性SC相比，新辅助SC后胃切除术和CRS联合HIPEC在特定GC和PM患者中是否具有生存优势，姑息性SC目前是荷兰的标准治疗。如果 PCI 为 ＜7，则进行胃切除术和 D2 淋巴结清扫术和 CRS，旨在去除所有可见的腹膜疾病，然后进行 HIPEC。该试验具有重要的局限性。首先，CT扫描似乎不是评估腹膜疾病程度的最佳诊断工具，在如此严格的PCI临界值（PCI低于或高于7）内。腹腔镜评估可能更准确，避免无用的剖腹手术，而不是对进一步的治疗产生负面影响。此外，评估细胞学阳性的持续性也很重要

Peritoneal regression grading score（PRGS）：独立预测和预后意义的第一个证据

前瞻性登记 （NCT03210298） 的回顾性分析,初始PRGS对总生存期（OS）的预测价值以及PRGS在重复腹膜活检中的预后价值。42例（67.7%）出现组织学反应（定义为连续治疗周期中平均PRGS降低或稳定），20例（32.3%）进展（定义为平均PRGS增加）。PRGS反应与更长的中位OS（ (14.6 months, CI 5-95 % 6.0-23.2) vs. 6.9 (CI 5-95 % 0.0-15.9) months.）。

Janina Baake. Pleura Peritoneum. 2023

2.Alyami等[Alyami M. Lancet Oncol. 2019]最近的一篇综述报道了大量的手术（1800例，800例患者），并得出结论，PIPAC是安全的，具有令人鼓舞的治疗效果和良好的生活质量。仍需要进一步的I期、II期和III期试验来评估确切的适应症。

只有 7% 的患者接受了 CRS 和 HIPEC 的胃切除术。PCI的评估仍然不准确，重复腹膜活检以评估腹膜回归分级评分（PRGS）似乎与预后无关。唯一的预后因素是治疗次数（≥3）;然而，该因素存在偏差，因为患有更晚期疾病的患者的临床状况会阻止多种治疗。Alyami 等的另一项研究报道，早期使用 PIPAC 和改进患者选择过程将达到更好的临床结果[Alyami M. Eur J Surg Oncol. 2021]:21.6%的GC患者，以前被认为是不可切除的，在PIPAC的三个周期后接受了CRS联合HIPEC。

3.由于西方世界缺乏大型随机对照试验，尚无指南推荐使用 CRS 联合 HIPEC 治疗 GC 的 PM。尽管国际腹膜表面肿瘤学组支持它.以治愈为目的的患者中，细胞减灭术的完整性代表了关键的一步，其中 HIPEC 联合 CRS 是预后改善的独立预测因子，生存结果增加 2.6 倍。预防性HIPEC对晚期胃癌的益处表现为30%-60%的患者异时性腹膜转移发生率高，具体取决于浆膜受累和特定组织型（印戒细胞）许多研究表明，HIPEC 可作为 PM 高危 GC 患者术后的辅助治疗(2014, Glehen,GASTRICHIP试验NCT01882933; 中国HIPEC-01 NCT0235676；德国（FLOT9） 试验NCT04447352)。

根据目前的结果，我们必须考虑到CRS联合HIPEC适用于有限数量的GC和PM患者，尤其是仅受累轻微腹膜的患者，尽管这尚未在更大规模的试验中得到证实[Lordick F. Ann Oncol. 2022]。因此，增加合格患者数量并改善其预后的唯一方法似乎是优化新辅助化疗方案。Yutaka Yonemura 率先提出了一种新辅助治疗，包括全身和腹腔内化疗，联合口服氟尿嘧啶治疗 GC 和 PM 患者，以降低腹膜疾病的分期，但腹膜细胞学检查阴性，旨在随后进行胃切除术联合 CRS 联合 HIPEC [Yonemura Y. Eur J Surg Oncol. 2006]。自首次引入以来，新辅助腹膜内和全身化疗（intraperitoneal intra systemic chemotherapy， NIPS）已成为东方国家（尤其是中国和日本）目前治疗GC伴PM的转换疗法，其方案几乎完全基于腹腔注射紫杉醇，因为其具有特异性良好的药代动力学。几项II期试验（主要由日本作者使用），使用腹腔注射紫杉醇或多西他赛联合口服氟尿嘧啶和全身性顺铂、奥沙利铂或紫杉醇，1年生存率接近80%，中位生存期为18-25个月。在NIPS治疗结束时，85%的患者腹膜内细胞学检查呈阴性，超过60%的患者腹水减少，转化手术率在40%至60%的患者之间

4.腹膜内加压气溶胶化疗 （PIPAC） 治疗的腹膜转移患者的反应评估

腹膜回归分级评分 （PRGS） 显示 18-58% 的患者在两次 PIPAC 后有反应。五项研究显示，6-15%的患者在腹水或腹膜灌洗液中出现细胞学反应。计算机断层扫描显示 15-78% 的患者在 PIPAC 后病情稳定或消退。腹膜癌指数主要用作人口统计学变量，但前瞻性研究报告了 57-72% 的患者对治疗的反应。癌症或炎症的血清生物标志物在选择PIPAC候选者和反应者中的作用尚未得到充分评估。总之，PM 患者 PIPAC 后的反应评估仍然很困难，但 PRGS 似乎是最有希望的反应评估方式。

(丹麦Odense中心)Signe Roensholdt. J Clin Med. 2023

5.美国晚于欧洲 11 年

加压腹膜内雾化化疗 （PIPAC） 是一种较新的腹膜内化疗方法，用于治疗晚期恶性肿瘤伴 PM，在过去十年中备受关注。优点包括化疗在腹膜内的均匀分布、更深入地渗透到肿瘤组织中、微创通路，允许重复间隔给药而无需留置导管，以及在 PIPAC 治疗之间继续接受全身化疗的潜力。尽管PIPAC在欧洲和亚洲的使用取得了令人鼓舞的结果，但尚未在美国（US）采用。令人振奋的是，PIPAC的使用在过去十年中有所增加，特别是在整个欧洲，PM的区域疗法发挥着更大的作用。PIPAC的一个独特之处在于存在共识指南和协议，导致PIPAC在全球范围内高度标准化和同质化。Raoof 研究 PIPAC 联合奥沙利铂治疗结直肠癌和阑尾癌合并 PM 的试验代表了美国首个使用 PIPAC 的临床试验，是将该技术作为美国潜在治疗方式的一大步。该试验招募了 12 名全身性奥沙利铂化疗难治的结直肠癌或阑尾癌患者，他们总共接受了 26 次 PIPAC 手术，证明了可行性，没有技术故障，并且 50% 的患者至少接受了三个 PIPAC 周期。单独使用奥沙利铂PIPAC以及全身性使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸具有良好的安全性，总体报告III级毒性为17%，没有任何IV级或V级毒性。这些发现与先前奥沙利铂PIPAC试验的结果一致，这些试验显示11-23%的III级或更高级别的不良事件（AE）.这项新的PIPAC试验的作者是第一个在美国成功进行PIPAC临床试验并表现出良好安全性的人。尽管患者群体很小，但这项研究深入了解了这项技术的前景以及在全国范围内启动 PIPAC 计划的可行性。phase I clinical trial (NCT04329494).PIPAC with 90 mg/m2oxaliplatin alone (cycle 1) and preceded by systemic chemotherapy with fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV) (cycle 2-3)所有患者均对基于奥沙利铂的全身化疗无效。中位腹膜癌指数 （PCI） 为 28 （IQR 19-32）。

Mustafa Raoof. Ann Surg Oncol.2023

丝裂霉素 C 加压腹腔内雾化化疗联合全身化疗治疗阑尾和结直肠腹膜转移的多中心剂量递增 I 期试验：基本原理和设计: 一项 MMC-PIPAC （NCT04329494） 的多中心 I 期研究。递增 MMC-PIPAC 剂量 （7-25 mg/m2） 将与标准剂量全身性 FOLFIRI 联合给药。将对 15 名患者（剂量递增）和 6 名扩展患者进行安全性评估：总共 21 名可评估患者。主要终点是推荐的MMC剂量和MMC-PIPAC与FOLFIRI的安全性。次要终点是反应评估（通过腹膜回归等级评分;实体瘤反应评估标准 [RECIST 1.1] 和腹膜癌指数）、无进展生存期、总生存期、技术失败率、手术并发症、转换为治愈性 CRS-HIPEC、患者报告的结果和功能状态。

（美国希望之城国家医疗中心）Mustafa Raoof. Pleura Peritoneum.2022

目前还没有PIPAC雾化器设备获得FDA的完全批准，因此这些数据大部分来自欧洲和亚洲的试验。此外，随着新型雾化器设备进入市场，确保设备安全性和结果相同非常重要。也有研究在PIPAC中加入electrostatic precipitation(W Willaert. Eur J Surg Oncol. 2019 )(使用 Ultravision 设备接受了 PIPAC 与静电场相结合)

6.法国

通过加压腹膜内气溶胶化疗 （PIPAC） 治疗的不可切除腹膜转移，导致细胞减灭术和腹腔热热化疗

本研究的目的是描述在PIPAC治疗后适应CRS和HIPEC的患者的临床特征。在146例患者中进行了437次PIPAC。其中，26例（17.8%）患者接受76次PIPAC后，在减轻腹膜负荷后安排CRS和HIPEC。PM分别来自胃、腹膜间皮瘤、卵巢、结直肠和小肠，分别有13例、7例、4例、1例和1例。在第一次PIPAC时，中位年龄为58.6岁（32-76.3岁）。中位PCI为16（1-39）。所有患者在 PIPAC 疗程之间均接受全身化疗。中位连续 PIPAC 手术为 3 （1-8）。在3次PIPAC治疗中发生并发症（4%），并且没有重大并发症（CTCAE III或更高）。 26 例患者中，有 21 例 （14.4%） 实现了完全 CRS 和 HIPEC。其余 5 例患者在剖腹探查术中被认为不可切除。在接受CRS和HIPEC的患者中，中位随访时间为7（1-26）个月，14例（66.7%）存活无复发，2例（9.5%）存活复发，5例（23.8%）死亡。

(法国)Mohammad Alyami. Eur J Surg Oncol.2021

7.PIPAC 机理与纳米药物

PIPAC于2011年在德国首次应用于人体（ Solaß W. Ann Surg Oncol （2013）），一些欧洲国家现在正在将其作为不可切除PC患者的姑息治疗。PIPAC包括药物雾化到腹膜中以多分散气溶胶的形式，在恒定压力和常温下平均液滴尺寸为25μm。理想的液滴尺寸估计在 1 到 5 μm 之间，因为重力对均匀药物分布的影响较小。然而，商用雾化器无法达到这些尺寸，因此 30 到 50 μm 之间的颗粒被认为是一个很好的折衷方案。此外，较高的流速和低流体粘度是优选的，因为它们与颗粒直径的减小和喷雾锥角的增加有关，这两者都促进了均匀的药物分布

腹膜吸收会影响小于 20 kDa 的分子，这些分子一旦通过毛细血管扩散，就会被引流到门静脉中并被排出。这种大小是常规化疗的典型尺寸。较大的分子和纳米颗粒通过淋巴系统排出：如果颗粒大于 500 nm，它们就会被困在淋巴结中，否则它们可以通过体循环。纳米、微药和基于水凝胶的纳米复合材料，如果设计得当，可以改善封装药物的停留时间，并随着时间的推移控制其释放。生物相容性、体内稳定性、载药效率以及靶向能力是纳米药物必须满足的要求。通过使用生物粘附材料也可以实现增加的腹膜停留时间，这可以帮助纳米颗粒与间皮细胞相互作用并避免快速淋巴清除（（PLA-HPG） 共聚物制成的聚合物纳米颗粒已装载了埃博霉素 B）。纳米颗粒由于尺寸小，当尺寸大于12μm时，颗粒可以逃逸淋巴管引流，从而避免被冲走并增加其在腹腔中的保留。在大多数情况下遗传物质不能直接注射到体循环中，因为它很容易被酶降解或被免疫系统识别和消除，开发了病毒和非病毒载体。

8.以MIS方式进行，可缩短住院时间（lowly of hospital， LOS），减轻疼痛，改善生活质量（quality of life， QOL），同时能够继续全身化疗。PIPAC的第一个病例系列研究于2012年发表(Wiebke Solass. Surg Endosc. 2012. Otto-von-Guericke University, Magdeburg, Germany. )，在本综述中，我们将总结10年来关于PIPAC与HIPEC和NIPEC相比的潜在益处和风险的证据

9.PIPAC-D/C的首次剂量递增研究终止时没有出现剂量限制性毒性（dose-restricted toxicity， DLT），也未达到最大耐受剂量（maxri-tolerance dose， MTD），提示其剂量增加35%（2.1/10.5）[OV-Clemens B Tempfer. Gynecol Oncol. 2018]。大多数活跃的PIPAC中心在未经II期研究正式验证的情况下采用了这种“新”剂量[Olivia Sgarbura, ISSPP PIPAC study group. Eur J Surg Oncol. 2021]，新剂量也被ISSPP PIPAC课程接受[Mohammad Alyami. Eur J Surg Oncol.2020]。

10.共识及 IDEAL 框架

Alice E Baggaley. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC): updated systematic review using the IDEAL framework. Br J Surg.2022.

S J Tate. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy: a review of the introduction of a new surgical technology using the IDEAL framework. BJS Open.2020

11.原理及缺点

当患者处于仰卧位时，腹膜表面的 70% 是内脏的，腹部器官位于后方，PIPAC 期间就是这种情况。此外，达到完全 CRS 的限制因素是小肠浆膜，这是 PIPAC 相对于 HIPEC 的相对药理学优势被证明最大的位置。这种药理学优势似乎与更多的局部并发症无关：文献中没有报道 PIPAC 后出现化学性肠穿孔。因此，我们假设在PIPAC后观察到的浓度梯度在临床环境中可能是有益的。

12.ISSPP 组织及数据库

自 2019 年以来，已发表的关于 PIPAC 的研究数量有所增加（165 对 86），使用 PIPAC 的单位数量也有所增加（46 对 28）。如图1结果表明，尽管仍然缺乏已发表的随机临床试验 （RCT），但 IDEAL 阶段总体上进展。国际胸膜和腹膜研究学会已经建立了一个PIPAC在线登记处（https://isspp.org），如果被PIPAC社区使用，应该为未来的第4阶段报告奠定基础。

13.临床试验

思考：

1.PIPAC 的目的：姑息性？转化性？

2.PIPAC 的人群：PCI 阈值？腹腔镜分期？细胞学？参照思考 1

3.PIPAC 的细节：药物和剂量？

4.PIPAC 的证据：规范化，“标准化和多样化的边缘”