【指南】胸腺肿瘤规范化外科治疗

【指南】胸腺肿瘤规范化外科治疗

作者：章雪飞，谷志涛，茅腾，傅剑华，韩泳涛，陈椿，陈克能，于振涛，付小龙，方文涛，中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会 文章来源： 中华胸心血管外科杂志, 2020, 36(11) : 641-646.

胸腺肿瘤是前纵隔中最常见的肿瘤，以往认为发病率较低，同时生物学行为相对惰性，缺乏通过前瞻性随机对照研究获得的高级别循证证据指导临床。目前不同区域内对胸腺肿瘤诊治经验并不均衡，胸腺肿瘤诊疗过程中仍有许多值得注意的问题需要探讨。本文拟通过综合纵隔占位手术指征、胸腺肿瘤手术切除范围、手术路径、术中淋巴结清扫及术后管理策略等方面的最新研究进展，规范胸腺肿瘤外科治疗体系。

胸腺肿瘤是胸部实体肿瘤中相对罕见的一个类型，国内报道的发病率约3.93/100万。目前认为所有胸腺肿瘤均具有恶性潜能，即使A型胸腺瘤也可存在远处转移，而早期胸腺瘤完全切除后亦可能出现复发。组织学类型、肿瘤分期、彻底切除是目前公认的三大预后相关因素，临床诊疗策略的制订须以此为基础[1]。另一方面，胸腺肿瘤是一种相对惰性的肿瘤，患者在疾病进展或复发后仍有可能长期生存，极难开展大规模的前瞻性随机研究以获得高质量证据来指导临床实践，因此胸腺肿瘤的诊治尚存在诸多争议，诊疗模式长期停滞于经验层面，现行NCCN指南也是以专家意见为基础[2]。近年来全球及区域性合作(国际胸腺肿瘤协会，International Thymic Malignancy Interest Group，ITMIG；中国胸腺肿瘤研究协作组，Chinese Allience for Research in Thymomas，ChART；日本胸腺肿瘤联盟，Japanese Association of the Research on the Thymus，JART；欧洲胸外科协会胸腺工作小组，European Society of Thoracic Surgeons, ESTS Thymic Working Group)围绕这些问题进行的临床研究获得了较好的结果。本文拟围绕纵隔占位手术指征、胸腺肿瘤手术切除范围、手术路径、术中淋巴结清扫及术后管理策略等问题，总结近年来的临床研究进展，尤其是上述全球和区域性合作组织的大宗病例研究结果，规范胸腺肿瘤外科治疗体系，从而提升胸腺肿瘤诊疗水平。

一、手术指征：手术和随访

国内报道的胸腺肿瘤发病率约3.93/100万，北美报告的胸腺肿瘤发病率为2.14/100万[基于美国医疗保险监督、流行病学和最终结果(Surveillance，Epidemiology，and End Results, SEER)数据库]。随着肺癌CT筛查的普及，纵隔手术大幅度增长。ELCAP、COSMOS、Framingham及韩国首尔大学医院等[3,4,5,6]4项肺癌筛查研究检出前纵隔占位的比例0.50%～0.77%，手术证实为胸腺肿瘤的比例0.02%～0.06%，远高于此前报道的胸腺肿瘤发病率，说明胸腺肿瘤已成为亟需关注的重要恶性疾病之一。

发现前纵隔占位传统的处理方式是首选手术切除。但一项回顾性研究发现，在160例纵隔手术中，非治疗性手术占43.8%(70例)，其中包含应首选化疗和放疗的淋巴瘤38例(54.3%)、无需手术的良性病变如胸腺囊肿17例(24.3%)、胸腺增生12例(17.1%)及反应性病变3例(4.3%) 。基于国际多中心影像数据库真实世界研究显示，3 306例纵隔占位病例中，胸腺肿瘤仅占27.8%，囊肿和淋巴瘤分别占20.0%和16.1%；而在上海市胸科医院提供的亚洲病例人群中，囊肿最为常见(34.0%)，胸腺肿瘤占30.9%[8]。

对于发现纵隔占位的患者，建议首先采用血液肿瘤学指标除外恶性淋巴瘤和生殖源性肿瘤，此类肿瘤的治疗应以化疗和放疗为主，手术仅作为辅助治疗；由于这些肿瘤进展较快，发现时往往已有症状且瘤体较大，结合穿刺活检不难明确诊断[9]。近年的研究表明胸部CT结合增强核磁共振十分有助于对纵隔占位进行鉴别诊断，尤其是对CT表现囊性占位者能够有效鉴别无需治疗的单纯囊肿和适合手术治疗的囊性胸腺瘤[10]。

随着肺癌CT筛查的普及，纵隔小结节的检出率大大提高，在发现胸腺肿瘤发生率远高于既往认知的同时，尤其需要注意非治疗性手术造成的过度治疗，因此体检发现前纵隔小结节占位的鉴别诊断显得尤为重要。鉴于胸腺瘤的倍增时间可长达半年以上[3,5,6]，首次发现性质难以判断为恶性的前纵隔小结节建议采取随访策略以避免错误治疗及过度治疗，3～6个月复查胸部CT或MRI无变化者可每1～2年随访；如考虑为胸腺肿瘤，或随访过程中明显增大的患者建议手术切除。

二、手术范围：全胸腺切除和部分胸腺/仅肿瘤切除

经典的胸腺肿瘤手术径路是经胸骨正中切口行全胸腺切除术，胸骨劈开后前纵隔暴露良好，对于无外侵的早期肿瘤切除胸腺在外科技术上并不增加困难，可以保证手术切除的根治性，而且胸腺对于成年人已经基本丧失了免疫功能，切除胸腺理论上不会造成患者的功能损失。随着微创胸腺手术的开展，全胸腺切除的观点开始受到挑战，目前的胸腔镜、机器人等微创手术大多经一侧胸腔入路，与开放手术的前外侧或后外侧开胸入路相似，此种入路对于暴露胸腺上极和对侧胸腺有一定困难，虽然在腔镜视野和器械的帮助下可以达到和正中切口相似的切除范围，但同样存在一定的操作难度和无名静脉意外损伤造成出血和中转的风险。近年来有报道腔镜下行部分胸腺切除可能获得与全胸腺切除相似的效果[11,12,13]，这些研究均出自亚洲国家，可能与亚洲医师对腔镜技术接受更快以及对一侧胸腔入路行胸腺部分切除更有经验有关。Fang等[14]利用ITMIG全球回顾性数据库对亚、欧、美三大洲进行了比较，发现在1 430例Masaoka-Koga Ⅰ～Ⅱ期胸腺肿瘤患者中亚洲腔镜等微创手术的比例超过30%，远远高于北美(15.9%)和欧洲(9.6%)，同时亚洲病例中胸腺部分切除的比例(31.7%)同样远远高于北美(5.4%)和欧洲(2.4%)，多因素分析表明除地域影响外微创手术是胸腺部分切除的独立相关因素。另一个更重要的问题是，上述回顾性研究均为单中心小病例组报道，且随访时间较短，对于相对恶性程度较低的胸腺瘤而言难以证实部分胸腺切除的肿瘤学效果[14]。

事实上ChART的多中心回顾性研究结果更好地说明了这个问题。在ChART数据库1 047例Masasoka-Koga Ⅰ～Ⅱ期胸腺肿瘤中有近1/4的患者接受了部分胸腺切除，胸骨正中切口多为全胸腺切除，但腔镜等微创手术全胸腺与部分胸腺的比例相当。对随访结果的多因素分析表明，两种切除范围10年总体生存率相同(90.9%对89.4%)，然而进一步的分层分析显示对于Masaoka-Koga Ⅰ期肿瘤两种术式的复发率没有统计学差异(3.2%对1.4%)，但是在Masaoka-Koga Ⅱ期患者中胸腺部分切除后的复发率显著高于全胸腺切除(14.5%对2.9%, P＝0.001)[15]。鉴于Masaoka-Koga Ⅰ期(包膜完整)和Ⅱ期肿瘤(显微镜下包膜浸润或纵隔脂肪局部侵犯)无论术前影像学检查还是术中肉眼观察均无法区别，加之胸腺肿瘤存在多原发或多病灶的可能性，因此无论开放还是微创手术均应遵循外科学解剖切除和肿瘤学根治性切除的原则，推荐行全胸腺切除以保证手术治疗的效果。

三、手术径路：微创手术和开放手术

21世纪以来胸腺外科进展迅速，突出体现在电视辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)、机器人辅助手术等微创外科技术的迅速推广，然而临床指南目前暂未推荐微创手术作为首选术式，是因缺乏有力度的临床研究证据支持[2]。

与胸骨正中劈开等开放术式相比，微创手术创伤更小、有利于患者恢复。大量的临床研究显示，相比于胸骨正中切口开放手术，VATS胸腺切除手术时间更短、术中出血量更少，患者恢复更快因而术后ICU和住院时间也明显缩短[16]；VATS术后早期患者疼痛显著较胸骨正中切口减轻因而需要使用镇痛药物更少、时间更短，而且VATS对患者的肺功能影响也显著减少，VATS和开放患者术后即刻肺功能降低分别为35%和65%，VATS患者术后第3天肺功能即完全恢复而开放手术患者仅恢复55%[17]。文献荟萃分析也显示相比于开放手术而言，VATS胸腺手术失血量更少、术后引流量减少、术后住院时间缩短[18]。

鉴于手术治疗的对象是恶性肿瘤，相比于围手术期结果，更为重要的是VATS的肿瘤学效果至少应不亚于开放手术。ITMIG回顾性数据库研究通过倾向匹配分析从全球2 514例胸腺瘤患者中筛选出266对VATS和开放手术病例进行比较，结果发现在去除肿瘤大小、分期和组织学类型的影响后，两组手术根治性切除率完全一样，均达到96%；多因素分析显示R0切除率与手术径路并不相关，手术年份推移(代表外科技术的进步)、肿瘤分期(分期越高切除率越低)、胸腺切除范围(全胸腺切除更易获得根治)才是独立的预测因素[19]。鉴于以往绝大多数研究都提示胸腺肿瘤根治性切除是和临床病理分期、组织学类型并列的三大独立预后因素[4]，ITMIG的这项研究事实上通过发现VATS胸腺切除术与开放手术具有相似的肿瘤切除率间接地证实了VATS的肿瘤学效果。

JART发表的一项回顾性研究中，通过倾向性匹配从日本32家医院2 835例Masaoka Ⅰ～Ⅱ期胸腺瘤患者中选出140对VATS和正中切开的患者进行比较，结果VATS和开放组分别仅3例和1例患者切缘阳性(R1)；术后5年总体生存率两组相似，分别为97.9%和97.1%；更重要的是无复发生存率无显著差异，分别为93.9%和95%。但该研究未纳入胸腺癌患者，且由于VATS开展较晚，VATS组中位随访时间(3.7年)显著短于开放组(5.2年)[20]。

ChART对于VATS的价值也进行了详细的研究。Gu等[21]利用ChART数据库中1 087例UICC Ⅰ期(相当于Masaoka Ⅰ～Ⅱ期)胸腺肿瘤病例，通过倾向匹配分析获得VATS和开放各110例患者，两组之间在肿瘤大小、病理分期、组织学类型和术后辅助治疗上均匹配良好差异无统计学意义。结果VATS组和开放组中位随访时间分别为26个月和36个月，两组术后总体生存率(85.7%对93.1%，P＝0.539)、无病生存率(92.5%对91.9%, P＝0.773)和累积复发率(7.1%对5.8%，P＝0.522)差异无统计学意义，合并肌无力患者症状改善率亦相似(83.3%对88.2%，P＝0.589)，证实微创胸腺手术可获得与开放手术相似的远期疗效。

真实世界中，早期胸腺肿瘤微创手术逐渐成为趋势，不仅围手术期效果更好，且肿瘤学效果与开放手术相当。全球多项大病例组研究表明手术路径并非肿瘤学结果的影响因素。因此微创手术已经成为早期胸腺肿瘤可接受的手术径路。

四、胸腺肿瘤手术中淋巴结处理：清扫或采样

以往普遍认为胸腺肿瘤很少发生淋巴结转移，故手术切除时很少提及淋巴结清扫或采样，但近年来淋巴结转移的问题得到越来越多的重视。既往普遍采用的胸腺肿瘤分期体系为Masaoka-Koga分期，淋巴结转移被笼统归入Ⅳb期，与远处脏器转移相同；而第8版UICC/AJCC分期在采用TNM分期、将淋巴结转移与远处转移进行区分的同时提出了对应胸腺肿瘤的淋巴结分区，并据此将淋巴结转移划分为N0-2(N0：无淋巴结转移，N1：前纵隔淋巴结转移，N2：深纵隔及颈部淋巴结转移)[22]。近年来的研究表明淋巴结转移的发生率根据胸腺肿瘤的组织学类型和局部进展程度而不同[23,24,25,26,27]，JART回顾性分析115家医院共1 320例患者胸腺肿瘤淋巴结转移情况，发现胸腺瘤中淋巴结转移率为1.8%，胸腺癌为27%，胸腺类癌中多达28%[23]。基于美国SEER数据库的两项研究，选择术中最少摘除1枚淋巴结的胸腺肿瘤的患者，发现淋巴结转移率为13.3%，而胸腺癌的淋巴结转移率为33.5%，神经内分泌肿瘤高达62.3%[24,25]。ChART一项回顾性多中心临床研究纳入了20家医院共2 421例患者，发现胸腺瘤淋巴结转移率仅为0.5%，胸腺癌为7.6%，胸腺神经内分泌肿瘤为16.7%，并且胸腺肿瘤淋巴结转移与预后密切相关[26]。ChART进行的一项外科前瞻性多中心临床研究发现，经过意向性的淋巴结采样或清扫，胸腺瘤淋巴结转移的发生率提高为2.1%(5/238)、胸腺癌的淋巴结转移率提高为25%(6/24)，而胸腺神经内分泌肿瘤则高达50%(4/8)，并且随着肿瘤T分期的提高，淋巴结转移率明显增加，该研究被认为开启了胸腺肿瘤淋巴结清扫的新时代[27]。

总体上胸腺肿瘤淋巴结转移率不高(5.5%)，但淋巴结转移患者预后明显较差，考虑到淋巴结清扫可以显著提高转移淋巴结的检出率，有助于精准分期，因此推荐胸腺切除术中切除任何可疑转移淋巴结；对于高T分期(T3以上，累及邻近器官)和组织学恶性程度高(尤其是NETT)患者，推荐行系统性的前纵隔和深纵隔淋巴结清扫。

五、术后管理：术后随访策略及辅助治疗

在现行的胸腺肿瘤随访指南中，ESTS胸腺工作小组推荐胸腺肿瘤患者术后3年内每3～6个月行胸部CT随访，术后第4年开始每年行1次胸部CT检查，终生复查[28]。相对应的，ITMIG建议，术后5年内每年行1次胸部CT检查，随后改成每年1次的胸部CT/X线胸片交替检查，直至术后第11年，之后可以终生以X线胸片复查。另外，局部晚期(Ⅲ、Ⅳa期)、胸腺癌、非R0切除或合并有其他高危因素的患者建议术后3年内每半年行胸部CT随访[29]。Fang等[30]在ChART数据库中分析了900余例未经诱导治疗的R0切除的Ⅰ～Ⅲ期胸腺肿瘤患者，建立了胸腺肿瘤根治性切除后复发转移风险预测模型。研究指出，组织学类型和T分期是复发转移的独立相关因素。高危组(T2～3期B2～3胸腺瘤和所有胸腺癌、NETT)复发转移率20.1%，10年RFS为61.1%，而低危组(所有T1胸腺瘤和T2～3期A-AB-B1胸腺瘤)分别为2.7%和96.8%。与此同时，低危组中的复发转移患者主要为局部复发，远处转移只占11%，且均匀分布于术后10年内，而高危组中远处转移占66.7%，主要发生在术后6年内，其中半数远处转移集中在术后3年内。基于此，建议低危组患者每年1次胸部CT复查直至术后10年，高危组前3年内每半年进行全身检查，第4～6年每年进行1次全身检查，其后年度随访胸部CT。

随着单纯手术在胸腺恶性肿瘤中的应用日益增加，手术后辅助治疗的应用越来越少，尤其是在早期肿瘤和低度恶性肿瘤患者中。2016年，Liu等[31]分析了ChART数据库中1 546例Ⅰ～Ⅲ期胸腺肿瘤患者后发现，胸腺肿瘤患者预后仅与组织学类型、分期及是否完整切除相关。相比于单纯手术，完整切除后行辅助放疗并不能改善Ⅰ～Ⅲ期胸腺肿瘤患者的生存状况。但在未获完整切除的患者，术后辅助放疗确可改善远期预后。同年，一项多中心回顾性研究纳入了ChART数据库中665例Ⅲ～Ⅳ期胸腺肿瘤患者，通过倾向性评分匹配分析发现术后辅助化疗并不能改善此类患者的预后(P＝0.502)[32]。

在过去的20年间，胸腺肿瘤的诊疗方式和预后都有了很大的改变；即便不行辅助放疗，Ⅰ期和Ⅱ期肿瘤患者的生存状况仍令人满意，这可能是因为早期病变的完整切除率较高。对于Ⅲ期和Ⅳ期胸腺肿瘤患者，确切有效的术后辅助治疗仍需进一步探索和评估。放疗对于局部病灶有一定的控制效果，但对远处转移无能为力；基于铂类的化疗方案在胸腺肿瘤中显示出一定疗效，但总体效果不佳。近年来有学者将PD-1/PDL-1用于Ⅳ期胸腺肿瘤，部分研究获得了不错的疗效[33,34]。Fang等[27]的复发转移风险预测模型可用于鉴别高危患者，可以指导术后随访策略及术后辅助治疗，在高危风险患者中进行术后辅助治疗相关研究，有望得出更为准确地研究结果。

六、总结

通过国内、外多中心合作，胸腺肿瘤的诊治逐步从单纯依赖个人经验开始走上循证医学的轨道，胸腺肿瘤的规范化外科治疗得以逐步实现。基于流行病学及胸腺肿瘤自身的生物学特性，总结如下，藉以指导未来的研究和规范临床实践：

1．严格把握手术指征，结合影像学(尤其是MRI)和血清学指标加以鉴别诊断，以减少错误治疗和过度治疗，对于体检发现的前纵隔小结节随访亦是一种安全有效的方式。

2．组织学类型、肿瘤分期、彻底切除是公认的影响预后因素，也是临床决策的基础。在制订治疗方案时，应充分考虑以上因素，并尽力实现根治性切除，因此需要有多学科专业人员参与。

3．外科手术应以准确分期、根治切除、安全微创为三大目标；研究证实微创手术用于早期胸腺肿瘤安全有效；无论开放或微创手术，全胸腺切除仍是首先推荐的手术切除范围；在高危人群(T3以上、组织学恶性程度高)中推荐行淋巴结清扫以准确分期。

4．对于早期肿瘤，单纯手术即可，尚无证据支持在肿瘤完整切除后行术后辅助治疗。常规应用辅助放疗和传统化疗药物的效果不明确。

5．根据风险模型区分复发转移高低危人群，制订合适的随访模式，并由此探索高危人群术后辅助治疗的价值。

目前，胸腺肿瘤的诊疗仍有许多问题待解决。鉴于胸腺肿瘤相对少见且相对惰性，在临床研究中需继续加强协作，以便更加深入了解该疾病，从而全面制订更为安全有效的诊疗策略。