利尿剂的作用位点及联合应用

利尿剂被用于利尿、降压治疗心血管疾病已有半个多世纪了，由于此类药物降压效果好，价格低廉，可显著改善症状及降低心血管事件的发生率。因此，国内外相关指南均充分肯定了利尿剂治疗作用，并将其作为治疗难治性高血压及心力衰竭的基础用药。现我们来分析一下利尿剂：

一、根据利尿剂作用部位的分类：

根据利尿剂在肾小管上作用部位的不同，现将利尿剂分为5大类。

1、作用于近曲小管的利尿剂：

1）、碳酸酐酶抑制剂：

通过抑制碳酸酐酶的活性阻碍HCO3-的重吸收，使得Na+与HCO3-结合，于近曲小管排出，而产生利尿作用。利尿作用弱。

2）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂：

SGLT2主要分布在肾脏近曲小管S1部位，是一种低亲和力和高容量的转运体，其主要生理功能是在肾脏近曲小管完成肾滤液中90%葡萄糖的重吸收。SGLT2可减少近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排除，从而起到降低血糖水平并起到利尿作用。

2、作用与远曲小管近端的利尿剂：

噻嗪类利尿剂：

噻嗪类利尿药作用于髓袢升支远端和远曲小管近端，噻嗪类利尿剂的基本化学结构由苯并噻二嗪环和磺酰胺基组成，可抑制磷酸二酯酶的活性。抑制H^＋－Na^＋交换，使H^＋－Ca^＋＋交换增多，有部分的钙离子拮抗作用。同时可减少NaCl和水的重吸收。抑制Na和Cl的重吸收而起到排钠利尿的作用，由于流入远曲小管和集合管的Na增多，使得钠钾的交换增多，故增加K的排泄，其利尿作用强度中等。

属于中效利尿剂。

根据化学结构不同又分为噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂，后者持续作用时间更长。

噻嗪样利尿剂化学结构不同于噻嗪型利尿剂，但都含有磺酰胺基，包括氯噻酮、吲达帕胺及美托拉宗。

噻嗪样利尿剂同时具有扩张血管作用，降压为其主要作用，利尿作用不强。

临床常用药物有：

噻嗪型：

1. 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide）

2. 苄氟噻嗪（Bendroflumethiazide）

噻嗪样：

3. 吲达帕胺（Indapamide）

4. 氯噻酮 （Chlorthalidone）

3、作用于肾小管髓袢升支粗段的利尿剂：

袢利尿剂：

作用机制为特异性地抑制分布在肾小管髓袢升支管腔膜两侧的Na⁺-K⁺ -2CI-转运酶，抑制NaCl的主动重吸收，导致外髓部渗透梯度难以形成，影响尿液浓缩过程。其利尿作用强大，属于强效利尿剂。袢利尿药可以使尿中的Na、K、Cl、Mg、Ca等离子排出增多。

临床常用药物有：

呋塞米 （Furosemide）

托拉塞米（Torasemide）

布美他尼 （Bumetanide）。

4、作用于远曲小管远端的利尿剂：

1）、保钾利尿剂：

具有保钾作用的利尿剂。作用部位在于远端肾小管及集合管中上皮钠通道，抑制Na⁺-H⁺和Na⁺-K⁺交换，抑制Na⁺重吸收并减少K⁺分泌，阻断钠-钾交换机制。促使钠、氯排泄而减少钾、氢离子分泌，从而使钾的分泌减少。

具有微弱的（相对于噻嗪类利尿药）促尿钠排泄、利尿及抗高血压作用。其作用不依赖醛固酮，无拮抗醛固酮作用。

临床常用药物有：

氨苯蝶啶 （Triamterene）

阿米洛利 （Amiloride）。

2）、醛固酮受体拮抗剂：

醛固酮是人体分泌的一种类固醇类激素（盐皮质激素家族），进入远曲小管和集合管上皮细胞后，与胞浆内受体结合，导致对Na⁺及水的重吸收增强，对K⁺的排出增加。

螺内酯与醛固酮有类似的化学结构，在远曲小管和集合管的皮质段上皮细胞内与醛固酮竞争结合醛固酮受体，从而抑制醛固酮促进K-Na交换的作用。使Na和Cl排出增多，起到利尿作用，而K则被保留。该药利尿作用较弱，缓慢而持久。连续用药一段时间后，其利尿作用逐渐减弱。

临床常用药物有：

螺内酯 （Spironolactone）

依普利酮 （Eplerenone）。

非奈利酮 （Finerenone）、

上述两类药物利尿作用较弱，属于弱效利尿剂。

5、作用于集合管的利尿剂：

在人体下丘脑合成的抗利尿激素，血管加压素受体（抗利尿激素V2受体），作用于肾脏的集合管部位，起到减少人体水分排出的作用。

托伐普坦为苯氮杂卓类衍生物，在肾小管集合管上与抗利尿激素（V2）受体结合并阻断其活性，降低其表达，阻止了V2受体介导的肾脏水重吸收。增加了尿液中游离水的排泄，降低容量负荷，有恢复并提升钠离子水平的作用。

作用部位在肾小管的集合管部位，为血管加压素V2受体抑制剂，严格意义上应为利水剂。

临床常用药物有：

1、托伐普坦 （Tolvaptan） 。

2、沙他普坦(satavaptan)_

二、利尿剂间的联合应用：

在治疗高血压、心力衰竭的过程中，这些利尿剂单用、或与其他降压药、心血管药物合用，可明显改善症状。但这些利尿剂之间能否联合应用呢？

1、基于利尿作用的联合用药：

1.1 噻嗪类利尿剂与袢利尿剂的合用：

两者作用于肾小管上的不同部位，利尿机理也不尽相同，从药理上讲可以

联合应用，临床上联合作用时，疗效叠加。如：氢氯噻嗪加呋塞米联合利尿。

1.2 袢利尿剂与利水剂V2受体阻滞剂的合用：

因作用于肾小管的不同部位，利尿机理完全不同，利尿作用明显叠加，临

床上应用排尿作用良好，用于治疗难治性水肿。如：呋塞米加托伐普坦。

1.3 噻嗪类利尿剂与V2受体阻滞剂的合用。

从理论上讲是可以的，但临床应用较少。

1.4 噻嗪类利尿剂+袢利尿剂+V2受体阻滞剂三联疗法。

2、基于电解质平衡的联合用药：

排钾与保钾利尿剂药物的联合应用

利尿剂在临床角度上来讲，可以分为排钾利尿剂和保钾利尿剂。

噻嗪类利尿剂与袢利尿剂均为排钾利尿剂，在利尿的同时排钾，可以引起

低血钾。

而作用与肾集合管的保钾利尿剂和醛固酮受体拮抗剂，都有保钾利尿的作用，在临床上可引起高血钾。

因此而这两类利尿剂在临床上常常联合应用，既起到利尿排钠，又不引低血钾的副作用。如：氢氯噻嗪或呋塞米加螺内酯或复方阿米洛利等。

3、基于降压作用的利尿剂联合应用：

噻嗪样利尿剂（噻酮、吲达帕胺）的化学结构含有磺酰胺基，临床上有良好的降压作用，常用来治疗高血压，但也有较大的低血钾副作用。

螺内酯为醛固酮受体拮抗剂，临床上单独应用治疗高血压时，即使不是针对醛固酮增多症，也有良好的降压作用。

噻嗪样利尿剂可与醛固酮受体拮抗剂（螺内酯、依普利酮）合用，降压作用明显，不容易引起低血钾。

噻嗪样利尿剂还可与保钾利尿剂（氨苯蝶啶、阿米洛利），以增加降压疗效和减少低血钾的副作用。

吴小庆