遗传性血色病

一、概述

遗传性血色病(HHC，HH)，又称血色病HC)，属于常见的慢性铁负荷过多疾病，是常染色体隐性遗传疾病。由于肠道铁吸收不适当增加，铁代谢紊乱，导致过多的铁储存于肝、心和胰等实质性器官的细胞中，导致组织器官退行性变和弥漫性纤维化、代谢和功能失常。主要临床特点为皮肤色素沉着、肝硬化、继发性糖尿病。

二、临床表现

遗传性血色病（ HH ）是由体内铁在肝、心脏和胰等实质性细胞中沉积的先天性代谢障碍性疾病，可导致组织器官退行性变和弥漫性纤维化、代谢和功能失常。

主要临床表现为90%以上出现肝肿大，30%～50%病人转氨酶轻度升，HHC的长期肝硬化患者中14%(10%～30%)发生癌变，高于任何类型的肝硬化；90%～100%的病人有皮肤色素沉着，呈特征性的金属颜色或石板灰色；50%～80%的患者出现继发性糖尿病；约10%的年轻患者，尤其是青少年血色病患者出现血性心力衰竭等多器官病变；在50岁以后，有25%～50%的患者发生关节病变。以皮肤色素沉着（青铜色）、肝功能受损和糖尿病为“三联征“。大部分患者自觉虚弱无力，常出现肝大、关节疼痛或炎症，可能伴有心律失常、心力衰竭等心脏疾病。晚期可出现肝功能减退和门静脉高压，重症患者可有上消化道出血及肝性脑病。

三、发病机制和基因分型

正常生理情况下，经肠道摄入的铁储存于肠上皮细胞中，与铁转运蛋白1(FPN1）结合被输送至血液循环，血液中的铁再与转铁蛋白（Tf）结合至转铁蛋白受体（TfR)被细胞内吞。由血色病基因（HFE )基因编码的 HFE 蛋白，通过与转铁蛋白受体相互作用或影响 HAMP 基因编码的铁调素蛋白来调节细胞摄入铁。任何影响铁调素蛋白产生或功能的基因突变，均可导致肠上皮细胞内的铁过量积聚。

遗传性血色病分为1~4型，每种分型对应着不同的致病基因： HFE、 HJV、 HAMP、TFR2及 FPNI。

1型 HFE 6p21.3 常染色体隐性遗传,hepcidin表达下降

2A型 HJV 1q21 常染色体隐性遗传,hepcidin 活性下降

2B型 HAMP 19q13 常染色体隐性遗传,hepcidin 缺少

3型 TFR2 7q22 常染色体隐性遗传,铁感应障碍

4型 FPNI 2q32 常染色体隐性显传, hepcidin 抵抗

1.血色病基因突变 主要导致遗传性血色病发病的基因是HFE（，位于第6号染色体短臂，编码由343个氨基酸残基组成的 HFE 蛋白。 HFE 蛋白主要分布于人体十二指肠隐窝细胞中，通过与转铁蛋白受体结合形成复合物，降低细胞对含铁转运蛋白的摄取功能。HFE 基因的突变位点超过40个，最常见的是C282Y和H63D。C282Y为282位氨基酸位点由酪氨酸变为半胱氨酸，使 HFE 蛋白双硫键断裂，影响其与转铁蛋白受体的结合，造成肠道对铁的过度吸收；另一突变位点H63D为第63个氨基酸位点组氨酸被天冬氨酸取代。60%~90％的血色病表现为C282Y纯和突变（C282Y/C282Y)，3%~5％表现为C282Y/H63D杂合子，H63D纯合子出现遗传性血色病的风险最低。C282Y纯合子突变者，是否发生铁沉积，还与环境等因素相关，如年龄、饮酒和肝病毒感染等。

2.血幼素和血调素基因突变 血幼素基因HJV和血调素基因HAMP突变导致的血色病，分别属于2型青少年型的 A 和 B 型。HJV 和 HMAP 基因编码的蛋白作用于骨形态发生蛋白（ BMP ）受体，激活 BMP / SMAD 通路，促进转铁蛋白生成。该类型血色病多在青少年期发病，临床症状进行快，且较为严重，患者可早期死于心脏并发疾病。

3.转铁蛋白受体2基因突变 3型血色病起于7q22的TFR2突变。转铁蛋白受体2是一种跨膜糖蛋白，主要表达于肝细胞，协助细胞摄取与转铁蛋白结合的铁。其突变会影响 HFE 与它的结合，从而影响铁摄取。

4.铁转运基因突变 此型是常染色体显性遗传模式，铁转运蛋白主要表达于十二指肠和巨噬细胞， FPN 突变有2种分型，当其发生错义突变，导致铁储存在巨噬细胞，形成缺铁所致的轻度贫血，称血色病4a型；当其发生功能获得型突变，特点是肠道吸收铁增加，导致实质细胞铁沉积，称血色病4b型。

四、诊断

有典型的临床三联征（皮肤色素沉着、肝功能受损、糖尿病）表现，结合影像学检查（CT、MRI）发现肝密度增大、肝组织染色铁过多，可提示本病的诊断。

空腹转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白检测可帮助确诊，两者对遗传性血色病的阴性预测值（特异性）可达97%。

基因检测有多种方法：基因分型、基因测序、反转录定量聚合酶链反应（ qPCR )、比较基因组杂交（ CGH ）和多重连接探针扩增（ MLPA ）技术等。

五、风险评估与预防

由于铁负荷过多需经过很长时间才可能影响器官功能，大多数患者40~60岁才开始出现症状，所以，早期的风险评估与预防成为防止铁沉积导致的器官损伤和功能衰竭的关键。

对于遗传性血色病患者的一级成人亲属或无症状的个体，第一步仍然推荐检测空腹转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白浓度，对于检测结果为阳性的个体，才推荐基因检测作为进一步的鉴别和治疗指导。

对于危险个体及遗传性血色病患者，在饮食上应注意预防和调整，多摄取蔬菜、水果、豆类、谷物、鱼类里的营养成分；禁酒或少量饮酒；忌补充富含铁离子、辛辣刺激、含铁维生素丰富的食物。

根据《今日遗传咨询》内容编辑