Y染色体异常与不孕不育

男性不育可由多种原因引起（如输精管道梗阻、性腺器官附属异常、内分泌因素、性功能异常、免疫因素、遗传因素、环境因素等）。其中遗传因素是导致男性不育的主要原因，它主要包括Y染色体数目异常、Y染色体结构异常及Y 染色体 AZF 区微缺失。

一、 Y染色体数目异常

XYY综合征是一种常见的Y染色体数目异常疾病。在新生男婴中的发病率是1/900。多数有性情暴躁，易发生攻击性行为、在有犯罪或暴力趋向的人群中，检出率较高；。表型正常，身材高大(常超过180cm)、偶尔可见尿道下裂、隐睾、睾丸发育不全并有生精障碍和生育力下降。大多数XYY综合征患者有生育能力并可生育染色体正常的后代，有部分男性患者生育XYY的后代。

47,XYY的核型中额外的Y染色体来源于父亲减数分裂未分离的Y染色体，也有来自47,XYY核型的父亲的生殖细胞发生的次级不分离。少数个体还有48,XXYY;49XYYYY;48XYYY;47.XYY/46.XY 等特殊核型。随着核型中Y染色体数目的增加，患者会出现智力发育的严重障碍和各种畸形。

二、Y染色体结构异常

Y染色体结构异常有多种形式（包括:环状Y染色体、Y等臂染色体、双着丝粒Y染色体 Y染色体和X染色体、Y染色体和常染色体、Y染色体和Y染色体易位等）。其中较常见的是Y染色体和常染色体易位。研究发现，环状染色体46,x,r(Y)患者，其Y染色体的长臂和短臂部分缺失，造成其相关基因缺失而表现为无精子症。

有研究报道，Y染色体臂间倒位可能会引起男性生精功能低下或性腺分化异常。这可能是由于Y染色体局部基因发生微缺失而导致的。有人报道了4例Y染色体臂间倒位携带者病例，认为由于遗传物质无明显变化，携带者可无相应的表型出现，但是在染色体遗传物质不平衡的细胞中，由于有不同程度的遗传物质缺失或重复,可导致不育的发生；也有研究认为Y染色体臂间倒位，不会影响男性的生育能力。

与其他染色体一样，Y染色体可以以平衡或不平衡方式易位到常染色体、X染色体或Y染色体上。Y染色体和非近端着丝粒染色体的易位少见，可能会涉及Y染色体的任何区域,大多会导致异常的表型或不育。最常见的Y染色体和常染色体间的易位形式，是Yq异染色质区易位到近端着丝粒染色体短臂上。这些易位存在于表型正常的个体基因中。如果易位的常染色体是非近端着丝粒染色体，由于伴有一个常染色体部分缺失，则智力发育迟滞和先天异常较常见。与45， X合并Y染色体和常染色体易位的常染色体缺失综合征有4p缺失综合征、猫叫综合征、18p缺失综合征、9p缺失综合征等。有人曾报道过断裂点在Y染色体长臂 AZFb 和 AZFc 之间，伴有部分 AZFb 和完全 AZFc 丢失，睾丸活检为纯睾丸支持细胞综合征(SCOS)，但有精子。当Y染色体断裂点在Yq11，AZFa、AZFb 和 AZFc 都不存在时，睾丸活检显示 SCOS

两性畸形个体的性腺或内、外生殖器、第二性征有不同程度的两性特征。真两性畸形指既有睾丸又有卵巢，第二性征发育异常。核型:约 57% 为46,XX；12% 为46,XY；5%为46,XX/46,XY；其余为其他类型的染色体核型。假两性畸形不是真正的两性畸形，是有与核型相符的性腺。患者体内只有一种性腺，但外生殖器和第二性征兼有两性特征,或者倾向于相反的性别。根据性腺的不同,可将其分为男性假两性畸形和女性假两性畸形。

80年代初,，有人认为男性性反转可能同小片段的Y染色体易位到常染色体或X染色体有关。近年来已经证实某些 46，XX男性患者X染色体短臂末端存在Y染色体片段或Y短臂 DNA 序列。从而认为,性反转是父源性配子在减数分裂X-Y互换时，获得或丢失部分Y染色体性别决定区(SRY)或是其基因突变所致。患者虽然获得了SRY基因,但缺少Y染色体长臂对性发育所必需的其他基因，尤其是AZF区段，他们的第二性征发育不够完善,以无精不育表现突出。

三、Y染色体AZF区域微缺失

1.Y染色体基本引物意义及分析流程

(1)AZFa：AZFa缺失检测使用2个STS位点sY84和sY86。这2个位点位于USP9Y和DDX3Y基因的上游。按照缺失的发生机制和目前的检测数据，当检测到 sY84和sY86均缺失时，发生AZFa区完全缺失的可能性非常高；也有研究发现AZFa 区部分缺失的情况，且部分缺失时，表型较完全缺失病情轻。

为了确定AZFa区是完全缺失还是部分缺失，用额外的 STS 引物:sY82 存在、sY83(缺失或存在依赖于断裂类型)或者 sY1064 缺失，可判断 AZFa 区是否是近端断裂，sY1065、sY1182 缺失或 sY88 有可用于判断是否是远端断裂。不推荐 sY87 位点，因为该位点位于 AZFa 区2个基因之间。

(2) AZFb：sY127 和 sY134 分别位于 AZFb 区域的中间和末端。在绝大多数病例中，两个位点均缺失意味着整个 AZFb 区域的缺失。缺失判断AZFb区是否是近端断裂，sY143 或 sY1192 缺失和 sY153 存在，判断 AZFb 区是否是远端断裂是否在于这个基因上。

(3)AZFc：sY254 和sY255这2个位点位于AZFc的 DAZ 基因上。在 MSY 序列中,DAZ基因有4个拷贝序列，以2个基因头碰头方式组成的2个复合体分别位于回文序列 P2 和 P1 中。这2个位点的缺失，意味着AZFC区域的完全缺失，因为所有的 DAZ拷贝全部缺失了。这2个位点中，单个位点缺失是不存在的。如果发现 sY254 和 sY255 同时缺失，就可以诊断为整个 AZFc 区域的缺失。

图1 Y染色体基因分布及长臂、短臂示意图

2 .Y染色体微缺失类型分布

中国生精障碍总体人群中AZF 快失类型占总缺失的比例分布依次如下:AZFc区缺失最为常见(71.68%)；其次为AZFbc区联合缺失(11.50%)；AZFb缺失(6.19%)(含 AZFb区部分缺失)。AZFabc 区完全缺失(4.78%)，AZFa 区单独缺失(4.60%)，含有少量的AZFab 区、AZFac 区及其他少见的类型，占比均未超过1%。

非梗阻性无精子症人群AZF缺失类型占比分布依次如下:AZFc 区缺失最为常见(54.29%)；其次为AZFbc 区联合缺失(19.68%)；AZFb区缺失(8.57%)；AZFabc区完全缺失(8.57%)；AZFa区单独缺失(7.30%).还有少量的 AZFab 区和 AZFac 区联合缺失，占比均小于1%

严重少精子症人群AZF 缺失类型占比分布依次如下:AZFc 区缺失最为常见(94.67%)；AZFb 区缺失(2.67%)(含AZFb区部分缺失)；AZFbc区联合缺失(1.33%)；其余占比均小于1%。

3.染色体微缺失类型分布的临床表型

(1)AZFa区缺失：AZFa区缺失临床几乎都表现为无精子症，仅有极个别AZFa+c缺失类型表现为严重少精子症。AZFa 区缺失在常见AZF 区缺失中，比例较低主要的候选基因有2个，分别是USP9Y和DBY。USP9Y基因主要表达和编码蛋白水解酶。 USP9Y 基因的缺失或突变，一般会导致严重的生精障碍及睾丸发育不良。DBY 基因ATP 依赖的 RNA 解旋酶，参与RNA的代谢，其缺失表现为SCOS 及生精障碍。AZFa区缺失的患者大部分表现为I型的ScOS，伴有睾丸体积缩小，也可表现为严重少精子室。AZFa区缺失，尤其是SCOS 患者，睾丸内只有支持细胞，一般不采用睾丸穿刺(TESA)治疗。

(2)AZFb 区缺失：AZFb区缺失临床大都表现为无精子症(87.10%),少数表现为严重少精子症(12.90%)。 RBMY家族是AZFb 区的最佳候选基因。1993 年首次在Y染色体长臂上分离和克隆出 RBMY家族的 DNA 片段。RBMY是一个多拷贝基因家族，分布于Y染色体两臂,以 5~6 区近侧端为主。关键的 RBMY基因位于AZFb区。AZFb区域的RBMY基因缺失，能够导致减数分裂时的精子发生停滞。由于在 AZFb缺失的男性中未发现 RBMY基因的完全缺失，可见 RBMY的活性拷贝是不能被去除的。AZFb 区缺失患者不提倡采取 TESA后单精子卵细胞质内注射(ICSI)治疗。

(3)AZFc区缺失：AZFc区缺失无精子症占比(54.63%)，略高于严重少精子症占比(45.37%)。少数的 AZFc 缺失可以由其父代遗传导致。AZFc 区缺失包括许多正常精子生成所必需的基因家族:DAZ、BPY、CDY等，都是多拷贝基因家族。DAZ是激活精子生成和保持种族Y染色体功能的重要基因;CDY基因包括 CDYI major、CDYI minor 和 CDY2，只在睾丸中表达，其表达产物可在精子发生过程中修饰 DNA 和常染色体蛋白的表达。AZFc 缺失患者临床表现有多样性,可表现为无精子症或严重少精子症，亦可有精子计数正常，但伴有形态异常或精子生成减少的不同表现。AZFc 缺失患者，可以通过睾丸精子穿刺或经皮穿刺附睾抽吸取精术获得精子,再行ICSI 技术或体外受精(IVF)技术受孕,但也有可能使遗传缺陷传给下一代,导致子代不育,所以建议进行种植前遗传学诊断,尽量选择女婴,以切断遗传途径,减少垂直传递风险。AZFc区缺失患者的精子数量，有随年龄增加有下降趋势，此类患者应尽早进行辅助生殖及生育力保存。

(4)AZFb+c 区缺失：种类型的 AZFb+c 区缺失将导致 AZFb 全部和 AZFc大部分的缺失,造成 7.7Mb 的片段缺失。当 P4 和远端的 P1 间发生重组时，会造成7.0 Mb 的片段缺失。AZFb+c 区缺失，睾丸组织学特征均为精子成熟障碍。精子发生主要停滞在初级精母细胞阶段。患者临床表现多样化，包括 SCOS、无精子症或少精子症等。

摘编自《今日遗传咨询》