基因突变致病性评级之临床意义不明

2020年临床基因组科学协会（association for clinical genomic science，ACGS）发表了关于基因变异评级分类的实践指南，对于正确认识基因变异致病性及单基因遗传病报告规则与标准提供了很好帮助，现将报告标准/规则部分重要内容摘录如下，供大家参考，更多详细内容请参考原始文献。

01

关于临床意义不明变异（variants of uncertain significance）的进一步分类

在2015年美国医学遗传学与基因组学会 (ACMG)和分子病理学协会 (AMP)制定的基因变异评级分类中指出意义不明变异（variants of uncertain significance）的致病可能性在10%-90%之间，各实验室对于该类变异可以进行进一步分类，但不写入检测报告中。在本研究中，根据贝叶斯模型，建立了意义不明变异的亚分类标准，对于不同亚分类是否写入报告也做了详细说明。在该亚分类中，根据不同评级指标构成，共分成6类，依次用Hot、Warm、Tepid、Cool、Cold、Ice Cold代表0，致病可能性依次较低。

02

临床意义不明变异（variants of uncertain significance）报告规则

除非经过多学科诊疗（Multi-disciplinary Treatment，MDT）讨论决定将某些特定意义不明变异写入报告，否则只有处于“Hot”/“Warm”两个层级且“可获取其他证据将该变异升级为疑似致病（likely pathogenic）”的情况才可以将该类变异写入检测报告，包括但不局限于以下情况：

可进一步获取先证者父母样本进行相关遗传学分析，评估是否适用新发相关证据（PS2/PM6）而导致变异评级升级；

家系中存在足够多的患者，可进一步进行遗传学分析，评估是否适用家系共分离相关证据（PP1）而导致变异评级可以升级；

补充神经影像学、肌肉活检等检测有助于进一步明确患者表型特异性，可以评估是否适用表型特异性相关证据（PP4）而导致变异评级升级;

补充相关功能实验，如进行转录组分析目标变异是否影响剪切，可以评估是否适用功能研究相关证据（PS3）而导致变异评级升级。

若可以通过补充其他相关证据影响临床意义不明变异的评级，在最终的基因检测报告中应该详细列出这些证据。需要注意的是对于遗传机制不符、隐性遗传病只检出1个意义不明的变异等情况，都不应该写入报告。

03

先证者变异报出规则（Recommended approach to reporting genomic variants in probands）

1、致病变异-pathogenic

写入报告，检测结论为“基因检测确诊*疾病”、“基因检测确诊*基因相关疾病”等，代表极有可能该变异为临床发病原因，变异致病可能性＞99%。

2、可能致病变异-likely pathogenic

写入报告，检测结论为“基因检测检测结果支持*疾病诊断”，代表该变异是临床发病原因的可能性很高，变异致病可能性＞90%。

3、意义不明变异-进一步检查补充相关证据可升级为可能致病

写入报告，检测结论为“不确定，需进一步补充相关证据”，详见上文第二部分详细介绍。

4、意义不明变异—“hot/warm/tepid”，暂时无法获取更多证据。

通常不写入报告，检测结论为“未能找到明确致病变异，但注意要写明不排除其他遗传因素”，需注意若经过多学科诊疗（Multi-disciplinary Treatment，MDT）讨论一致认为该变异可以写入报告的情况下应该写入检测报告。

5、意义不明变异-“cool/cold/ice cold”级别

不写入报告，检测结论为“未能找到明确致病变异，但注意要写明不排除其他遗传因素”，该类变异通常不致病，会增加后续遗传咨询复杂性，除非经过多学科诊疗（Multi-disciplinary Treatment，MDT）讨论认为应该写入报告。

6、可能良性/良性-likely benign/benign

不写入报告，检测结论为“未能找到明确致病变异，但注意要写明不排除其他遗传因素”。

7、隐性遗传病相关变异

对于隐性遗传病，若仅检出1个意义不明变异，建议不写入报告。