遗传性痉挛性截瘫的诊断策略

遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一组具有高度临床和遗传异质性的神经退行性疾病，以下肢进行性痉挛为最主要的临床特点。在临床实践中，如何对该疾病进行诊断和鉴别诊断，进一步在种类繁多的致病基因中进行HSP分型诊断，具有一定挑战性。随着基因检测技术不断发展，一方面新致病基因不断被克隆或重新定位，另一方面如何合理利用遗传分析辅助鉴别诊断和分型诊断，需进一步规范基因检测技术的应用策略。本文对HSP的临床特点、基因分型、诊断与鉴别诊断等进行综述。

遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP或简称SPG）是一组具有高度临床和遗传异质性的单基因遗传性神经系统退行性疾病，以皮质脊髓束长度依赖性轴突变性为主要病理特征，表现为双侧皮质脊髓束的轴索变性和（或）脱髓鞘改变，且以胸段病变最为显著^[1-2]。1880年Strümpell报道了首例HSP，而后Lorrain对该病的临床特点进行了更详细的描述，因此该病又称为Strümpell-Lorrain病^[3-5]。HSP的临床诊断主要依据：进行性双下肢痉挛无力的核心临床表现；有阳性家族史（阴性不能排除）；双下肢锥体束征，包括双下肢腱反射亢进、踝阵挛和髌阵挛阳性、巴宾斯基征阳性；排除其他疾病^[6]。HSP有多种分类方式。①根据临床特点，可将HSP的表型初步归为单纯型和复杂型两大类：“单纯型”仅有运动功能障碍，以双下肢进行性痉挛无力、僵硬、步态异常为核心特点，还可能存在尿便障碍、深感觉障碍和弓形足等；“复杂型”不仅具有上述特点，还可叠加其他神经系统或非神经系统异常症状，包括智力发育迟滞、构音障碍、吞咽障碍、癫痫发作、共济失调、周围神经病变、震颤、听觉障碍、白内障、视神经萎缩、色素性视网膜病变、皮肤病、胼胝体萎缩、脑白质病变和小脑萎缩等^[7-8]。②根据发病年龄，可分为早发型（＜35岁，Ⅰ型）和晚发型（≥35岁，Ⅱ型）^[1]。③根据遗传方式，可分为常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD）、常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR）、X连锁遗传（X-linked inheritance，XL）和线粒体遗传，此外，散发病例约占总体的13%~40%^[9]。

HSP亚型是根据发现的先后顺序依次编号命名的。不同亚型之间在发病年龄、病程进展、致残程度以及是否合并其他功能障碍等方面存在异质性^[10]。某些亚型由于具有相似的发病机制，可能具有相似的表型特点^[11]。除HSP以外，还有其他神经系统疾病也具有下肢肌张力增高、步态异常等特点，需与HSP鉴别诊断。随着基因检测技术的不断发展和广泛应用，越来越多HSP患者得到明确的分型诊断，某些极罕见亚型获得了更多的报道。诸多新致病基因被克隆或重新定位，也为疾病的诊断、治疗和机制研究提供更多线索。即便如此，仍然有30%~50%的HSP患者尚未得到明确的分子诊断^[12]。因此，如何合理利用遗传分析方法辅助鉴别诊断和分型诊断，需进一步规范基因检测技术的应用策略。本文对HSP的临床特点、基因分型、诊断与鉴别诊断等进行综述。

HSP多起病隐匿，以进行性加重的双下肢痉挛无力、步态异常为核心临床特点，可起病于婴儿期、儿童期、青春期和成年期等不同年龄段，患病率为0.1/10万~9.6/10万^[13]。儿童早期起病者，可表现为运动里程碑发育迟滞，因而易误诊为脑瘫^[9]。由于常存在下肢肌肉痉挛、肌力减退、肌张力高、关节挛缩或足畸形等，大部分病程中-后期的患者可能需要借助于矫形器、拐杖、轮椅等工具行动^[14]。通过生存分析模型预测（Kaplan–Meier analysis），分别处于病程第10年、20年、30年和40年的患者在日常生活中依赖轮椅的占比分别为5%、12%、18%和29%[15]。最终，约13%的患者可能完全丧失行动能力而常年卧床[14]。单纯型HSP患者寿命多不受影响，但HSP总体致残性极高^[1]。

AD-HSP多表现为单纯型，而AR-HSP以复杂型为主。此外，不少亚型兼有单纯型和复杂型特征，如SPG2/3A/4/5/6/7/10/16/18/27/30/31/35/45/48/76/77/80等型。SPG3A是最常见的儿童期起病的HSP亚型，SPG4和SPG7以晚发型为主^[12]，而SPG19/25/27/33几乎均为成年期起病。部分复杂型HSP可表现为独特的临床综合征，如SPG1的典型特征可总结为“CRASH”——胼胝体发育不良（callosal agenesis）、精神发育迟滞（mental retardation）、拇指内收（adducted thumbs）、痉挛性截瘫（spastic paraplegia）和脑积水（hydrocephalus）^[16]；SPG17和SPG20则以HSP伴显著远端肌萎缩为特点，分别称为Silver综合征和Troyer综合征^{[5, 10]}；SPG21又称Mast综合征（HSP伴早老性痴呆），多于疾病后期出现明显认知功能障碍^[17]；SPG22表现为Allan-Herndon-Dudley综合征（HSP伴甲状腺功能异常），即精神运动发育迟滞、构音障碍、手足徐动症、癫痫发作以及共济失调等，严重者无发音及行走能力^{[5, 18]}。

在影像学上，薄胼胝体是AR-HSP常见的特征之一，以胼胝体压部最为显著，常见于SPG9/11/15/21/32/35等^[2]。SPG11和SPG15常见“山猫耳”征，即T₂和FLAIR上侧脑室前角白质（小钳区）高信号，如“山猫耳尖”的一簇毛发^[19]；脑白质病变常见于SPG5/7/11/15/20/35等，其中50%的复杂型SPG5病例可见非特异性白质改变^[20]；小脑萎缩常见于SPG7/15/35/39/49等，其中39%~95% 的SPG7患者可见小脑萎缩，以小脑蚓部为主^[21-22]；铁沉积可见于SPG35和SPG50，主要累及基底节区^[23]；脊髓萎缩常见于SPG4/5/11/39等，且SPG4脊髓灰质萎缩程度与病程呈正相关^[24]。

目前已定位103个与HSP相关的遗传学位点，已明确的致病基因共计90个。其中AD-HSP包括19种亚型（表1），AR-HSP包括57种亚型（表2），兼有AD和AR两种遗传方式者包括5种亚型（表3），XL-HSP包括5种亚型（表4），线粒体遗传及其他尚未分型者共有17种亚型（表5）。

AD-HSP患病率为0.5/10万~5.5/10万^[25]，最常见的亚型依次为SPG4、SPG3A、SPG31和SPG10。其中，SPG4的不完全外显率约为5%~10%，因此散发者并不少见，该型发病年龄呈双峰分布，即10岁之前和30~50岁发病最为常见^[26]。部分患者伴有智能障碍、癫痫发作以及共济失调等症状。SPG3A是儿童期起病的HSP中最常见类型^[27]。SPG31的起病年龄也类似于SPG4呈现双峰分布的特点，少数患者合并有远端肌萎缩、小脑性共济失调以及痴呆等症状^[28]。SPG10最初被认为是婴儿期发病的单纯型HSP，亦有成年期起病者^[29]，部分病例可以合并周围神经病变、帕金森样症状、Silver综合征以及小脑性共济失调等^[30]。

AR-HSP患病率为0.3/10万~5.3/10万，不同人群的发病率差异显著^[25]。欧洲人群最常见的三种亚型依次为SPG11、SPG15和SPG5^[25]，中国人群以SPG11、SPG35和SPG5最为常见^{[20, 31]}。SPG11和SPG15是合并薄胼胝体HSP（hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum，HSP-TCC）的常见亚型^[32]。部分SPG11患者早期就可以出现广泛的认知功能障碍，可能早于运动症状出现^[33]，其他常见合并症状包括构音障碍、共济失调、视神经萎缩、左旋多巴反应性帕金森症状以及癫痫发作[32, 34]。SPG15可合并色素性黄斑病变，又称Kjellin综合征，此外还可能出现认知功能障碍、震颤麻痹、小脑体征和拇指内收等表现[5, 35]。视力受累的其他亚型包括SPG5/7/11/35等[2]。SPG35患者中构音障碍和智能障碍发生率相对较高^[36]。复杂型SPG5多合并共济失调和视神经萎缩^[37]。

兼有AD和AR两种遗传方式的HSP亚型包括SPG3A/7/9/30/72。绝大多数SPG7患者为晚发型，表型异质性较大，即使在相同家系内的不同患者之间，临床表现也可能不尽相同；共济失调在此型较为突出，还可合并构音障碍、周围神经病变和严重的智力障碍等^[38]。

HSP临床诊断主要依据患者的临床表现（双下肢痉挛、无力和步态异常），以及起病年龄、起病方式、既往病史、家族史等，神经系统体格检查多提示双下肢腱反射亢进、踝阵挛和髌阵挛阳性、巴宾斯基征阳性。进一步需排除继发因素所致慢性脊髓病变，如多发性硬化、脊髓空洞症、脊髓压迫症（脊髓型颈椎病、寰枢椎半脱位、脊柱畸形、星形细胞瘤、室管膜瘤、脊柱肿瘤）、脊髓外伤、脊髓缺血性血管病（纤维软骨栓塞、硬脑膜动静脉畸形等）、中枢神经系统感染（HTLV-1、HIV、梅毒等）、微量元素或营养素缺乏（铜、维生素B₁₂等）、辐射性脊髓病、中毒（铅、山黧豆）等（图1）。还应注意其他遗传性疾病也可能表现为相似的临床表型，如脑白质营养不良、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化症、成人葡聚糖体疾病、精氨酸血症、多巴反应性肌张力障碍以及生物素酶缺乏症等^[9]。

图1 HSP诊断流程图

由于HSP与多种遗传性疾病具有表型和基因型的重叠，加上该病的亚型众多，分型诊断需进行基因检测。二代测序（next generation sequencing，NGS）是目前临床应用最广泛的基因检测技术，包括靶向测序（targeted sequencing，TS）、全外显子测序（whole exome sequencing，WES）和全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）。靶向测序（如HSP-panel）通过探针杂交技术，将基因组特定区域抓取下来进行测序，覆盖靶向多种已知基因，相对节省测序成本，但不能提示panel以外其他基因突变的情况。WES可以对人类核基因组约两万个已知基因的外显子及侧翼序列进行捕获富集和分析，由于WES所需样本量和成本低于WGS，而分析覆盖范围远高于panel，因而近年来得到广泛的应用。一代测序（Sanger）多用于指定基因检测或已知位点的测序验证，通常用于NGS回报阳性结果后的家系共分离验证步骤。值得注意的是，NGS的局限性在于对大片段基因突变的检出率较低，如染色体结构变异、拷贝数变异（copy number variation，CNV），进一步可应用针对性的比较基因组杂交（array-based comparative genomic hybridization, aCGH）、单核苷酸多态性微阵列分析（SNP array）或多重连接探针扩增法（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）分析。已有研究报道，SPG3A/4/11/31等亚型可由相应基因的大片段缺失或重复导致疾病^{[28, 39]}，因此，临床实践中常见将MLPA与WES技术相结合使用、互为补充的情况。此外，DNA序列中某些特定三核苷酸串联重复拷贝数增加，即动态突变，可通过Southern blot杂交、重复引物PCR技术、毛细管电泳等方法进行检测。对于上述方法均阴性的案例，可进一步考虑WGS或三代测序等技术，用于探索部分内含子深处或未知基因的多核苷酸动态突变等情况。三代测序也被称为“长读长测序”，因其读长可达2~10 kb，对于动态突变检测十分有利，但由于成本较高以及分析储存数据难度较大，目前仍处于技术发展期。

综上，HSP具有高度遗传及临床异质性，基因检测是分型诊断的金标准。了解HSP的基因型-表型相关性，有助于临床选择合适的基因检测手段。虽然，我们对各种亚型的致病机制研究程度不一，随着越来越多的新致病基因被克隆或重新定位，将有助于我们全面了解HSP的概貌，为基因治疗和靶向药物开发提供有力线索和新视野。

姚莉, 田沃土, 曹立. 遗传性痉挛性截瘫诊断策略. 中国神经精神疾病杂志，2023-49（2）112-119.

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