围手术期血栓栓塞系列抗凝药物之总叙及普通肝素

深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，常发生于下肢。 血栓脱落可引起肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE），DVT与PE统称为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE），是同种疾病在不同阶段的表现形式。血栓病是高发病之一。临床上将血栓产生、血栓梗塞这两种病变过程引起的疾病称为血栓病。抗凝血药物是临床上针对血栓的治疗主要药物：

图1 抗凝药物发展历程

根据作用机制，抗凝药主要分为凝血酶直接抑制剂、凝血酶间接抑制剂、维生素K拮抗剂及Xa因子抑制剂：

（1）凝血酶直接抑制剂：达比加群酯、比伐卢定、阿加曲班、重组水蛭素（来匹卢定）等；

（2）凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子肝素等；

（3）维生素K拮抗剂（VKA）：华法林等；

（4）Xa因子抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、磺达肝癸钠等。

本文将重点探讨普通肝素（UFH），是从猪肠粘膜或牛肺中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖。普通肝素是一种混合物，分子量范围为3000-30000KD，平均分子量约为15000KD。

药代动力学：肝素静脉滴注起效迅速，皮下注射的生物利用度仅用30%；肝素可被网状内皮细胞系统清除和降解，少量肝素经肾脏排泄。血浆半衰期短（1-5h），呈剂量依赖。

适应症：可用于血栓形成或者栓塞性疾病（心肌梗死、血栓性静脉炎、肺栓塞等）；各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC）；也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。

针对下肢深静脉血栓形成（DVT）：剂量个体差异较大，使用时必须监测凝血功能，一般静脉持续给药。起始剂量为80~100 U/kg 静脉注射，之后以 10~20 U/（kg·h）静脉泵入，以后每4~6小时根据活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）再作调整， 使其延长至正常对照值的 1.5~2.5 倍。普通肝素可引起 血小板减少症（hepatic induced thrombocytopenia，HIT），常于应用肝素5天后出现，在使用的第3~10天复查血小板计数，如血小板计数较应用前下降大于 30%~50%，或应用肝素5天后血小板计数进行性降至（8~10）×10⁹ /L以下，应高度怀疑，此时可行相关抗体的实验室检测进行确诊，HIT诊断一旦成立，应立即停用，改为非肝素抗凝剂（如阿加曲班、利伐沙班等）治疗。

针对肺栓塞（PE）：首选静脉给药，先给予2000~5000 U或按80 U / kg静注，继之以18U/kg•h持续静脉泵入。在开始治疗后的最初的24h内每4~6小时监测APTT ，根据APTT调整剂量，使APTT在24h之内达到并维持于正常值的1.5~2.5倍。达到稳定治疗水平后，改为APTT监测1次／d。UFH也可采用皮下注射方式给药。一般先予静注负荷量2000~5000U，然后按250 U / kg皮下注射，1次／12h。调节注射剂量使APTT在注射后的6~8h达到治疗水平。UFH可能会引起肝素诱导的血小板减少症( HIT )。对于HIT高风险患者，建议在应用UFH的第4~14天内（或直至停用UFH )，至少每隔2~3 d行血小板计数检测。如果血小板计数下降＞基础值的50%，和（或）出现动静脉血栓的征象，应停用UFH ，并改用非肝素类抗凝药。对于高度可疑或确诊的HIT患者，不推荐应用VKA ，除非血小板计数恢复正常（通常至少达150x10⁹／L )。对于出现HIT伴血栓形成的患者，推荐应用非肝素类抗凝药，如阿加曲班和比伐卢定。合并肾功能不全的患者，建议应用阿加曲班。病情稳定后（如血小板计数恢复至150x10⁹／L 以上）时，可转为华法林或利伐沙班。