国内非小细胞肺癌哪些罕见靶点迎来新药？一文盘点！

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）罕见靶点不断被发现，对应靶向治疗“百花齐放”。针对MET、ROS1、RET、NTRK和BRAF V600E，目前国内已经迎来了多款药物，为临床带来了更好的治疗选择。本文将对这些药物进行汇总，以飨读者。

一、MET

MET通路异常在NSCLC中的表现形式多样，主要包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET基因融合、MET蛋白过表达等。其中MET14号外显子跳跃突变作为NSCLC患者的一种重要驱动基因，在NSCLC中的发生率为3%~4%^[1]。以往MET14号外显子跳跃突变NSCLC治疗以化疗为主，但效果并不理想；而且，MET14号外显子跳跃突变NSCLC对免疫治疗不敏感，患者未满足的治疗需求亟待改善^[2,3]。

赛沃替尼是我国首个且目前唯一_{（截止2022年11月8日）}获批的高选择性MET抑制剂，为MET14号外显子跳跃突变NSCLC带来了全新的靶向治疗选择。赛沃替尼中国注册临床研究共纳入70例MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌（PSC）和其他类型NSCLC患者。结果显示，赛沃替尼治疗的中位起效时间（TTR）为1.4个月，客观缓解率（ORR）为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为12.5个月。而且，赛沃替尼在肺肉瘤样癌、经治、脑转移等亚组分析中均显示出显著的生存获益。此外，赛沃替尼治疗的安全性良好，在大部分患者中可耐受，注册临床研究中未见间质性肺病^[4,5]。基于该研究结果，赛沃替尼获得2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南II级推荐用于后线治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC^[6]。

除此之外，MET抑制剂Capmatinib和Tepotinib已经在国外获批上市。II期VISION研究显示，在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%^[7]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示，Capmatinib在初治患者中的ORR为67.9%，在经治患者中的ORR为40.6%^[8]。在2022版CSCO指南中，Capmatinib和Tepotinib后线治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC的推荐级别为III级^[6]。

二、ROS1

ROS1是一种编码受体酪氨酸激酶的基因，ROS1重排/融合在中国NSCLC患者中发生率为2%~3%^[9]。目前国内获批用于ROS1融合阳性NSCLC的靶向治疗药物包括克唑替尼和恩曲替尼。

OO1201研究评估了克唑替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC东亚患者的疗效及安全性，结果显示，克唑替尼治疗的ORR为71.7%，中位PFS为15.9个月。据此，克唑替尼于2017年获批，成为首款在国内获批ROS1抑制剂^[10]。在2022版CSCO指南中，克唑替尼一线治疗IV期ROS1融合阳性NSCLC获得了I级推荐^[6]。

恩曲替尼是一款靶向泛TRK蛋白及ROS1酪氨酸激酶的强效选择性的抑制剂，于2022年8月在国内获批用于治疗ROS1融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此次获批主要是基于ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2这三项研究的汇总分析结果。在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布的最新数据显示，恩曲替尼一线治疗ROS1融合阳性NSCLC患者，总体ORR为68.7%，中位DoR为35.6个月，中位PFS为17.7个月；在基线脑转移患者中，中位颅内（IC）ORR为49%，中位IC-DoR为12.9个月，中位IC-PFS为12.0个月；而且恩曲替尼的总体安全性良好^[11]。

三、RET

RET是一种影响细胞增殖和分化的酪氨酸激酶受体。NSCLC中RET融合基因变异频率为 1%~4%，最常见的 RET 基因融 合 伴 侣 为 KIF5B（70%~90%）和 CCDC6（10%~25%）^[9]。

目前国内已经有2款RET抑制剂获批，分别为普拉替尼和塞普替尼。其中普拉替尼基于ARROW研究结果，于2021年3月在国内获批用于RET融合阳性NSCLC后线治疗。在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的ARROW研究最新数据显示，可测量疾病人群（n=260）中，所有患者的ORR为70.0%，初治患者ORR为77.6%，经含铂化疗患者的ORR为63.1%。在疗效人群（n=281）中，初治患者中位PFS为13.2个月，中位OS尚未达到；经含铂化疗患者的中位PFS为16.4个月，中位OS为44.3个月^[12]。

塞普替尼于2022年10月在国内获批用于RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此次获批是基于全球LIBRETTO-001研究数据和LIBRETTO-321研究中国人群数据。在2022年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的LIBRETTO-001研究数据显示，RET融合阳性NSCLC患者接受塞普替尼治疗，接受过含铂化疗患者的ORR为61.1%，中位DoR为28.6个月，中位PFS为24.9个月；初治患者的ORR为84.1%，中位DoR为20.2个月，中位PFS为22个月^[13]。此外，LIBRETTO-321研究中国人群数据显示，在纳入主要分析集的26例RET融合阳性NSCLC患者中，中位随访时间为9.7个月时，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为69.2%，其中初治和经治患者ORR分别为87.5%和61.1%^[14]。

四、NTRK

NTRK融合是一类相对罕见的驱动基因突变，已经在NSCLC、肾癌等多种实体瘤中检测到。在NSCLC中，NTRK融合的发生率小于0.1%^[9]。目前我国已经批准拉罗替尼和恩曲替尼用于NTRK融合阳性实体瘤的靶向治疗。

拉罗替尼是一种口服、高选择性TKI，对NTRK1/2/3均有抑制作用，于2022年4月在国内获批。一项发表在《新英格兰医学杂志》的汇总分析共纳入了三项I/II期临床试验中，包括55例NTRK融合阳性实体瘤患者。结果显示，拉罗替尼治疗的ORR为75%；在1年时，仍有71%的患者持续缓解，55%的患者疾病未进展^[15]。

恩曲替尼在国内共斩获了2个适应证，其用于NTRK融合阳性实体瘤靶向治疗的适应证于2022年7月在国内获批。在2022年ELCC大会上公布的STARTRK-2研究中国亚组数据显示，在21例NTRK融合阳性实体瘤患者中，BICR评估的ORR可达81.0%，中位PFS为30.3个月^[16]。

五、BRAF V600E

BRAF突变可导致MAPK/ERK信号通路异常活化，BRAF突变常见位点为V600，在NSCLC 中变异频率为1%~2%^[9]。2022年3月，达拉非尼+曲美替尼组合疗法在国内获批用于治疗BRAF V600突变阳性NSCLC患者。在BRF113928研究中，达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF V600突变阳性NSCLC患者的ORR为64%，IRC评估的中位PFS为14.6个月，中位OS为24.6个月，5年OS率为22%^[17]。在2022 WCLC上公布的达拉非尼+曲美替尼治疗中国人群BRAF V600E突变阳性NSCLC的研究结果显示，中位随访时间为5个月，IRC和研究者评估的ORR均为75%，中位DoR、PFS和OS尚未达到^[18]。

总而言之，随着精准医学的发展，肺癌罕见靶向治疗进展日新月异。尤其是针对MET、ROS1、RET、NTRK和BRAF V600E的靶向治疗，显示出了良好的抗肿瘤活性和生存获益，并且在国内已经有相应的靶向药物获批上市。但针对EGFR ex20ins、HER2等NSCLC罕见靶点突变，目前国内尚无靶向药物可及，未来期待随着更多药物的研发和上市，为更多患者带来高效安全的治疗选择。