肿瘤重度免疫治疗相关不良反应概述

一、免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs)

ICIs包括抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD- L1）抗体等药物。ICIs引起的免疫相关不良反应（Immune-related adverse events, irAEs)的发生，一般认为是两方面造成的。一方面是irAEs构成免疫耐受的经典突破，导致自身抗原反应性和病原性自身抗体的产生或原发性自身免疫疾病。另外一方面，不同的免疫致病机制会导致irAEs，进而每个受影响的器官中会出现不同的病理学表行。

二、流行病学和分级

ICIs所致的irAEs发生率为54%-76%，可发生于多器官中，中位发生时间为治疗开始后的2-16周。其按美国癌症协会不良反应可分为G1-G5（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE，网址：https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm＃ctc_archive）。特定的irARs发生的时间和频率不同，通常在前4周发病的概率较高。不同的癌肿可能驱动不同器官特异性免疫微环境的改变而出现不同的irAEs。在ICIs中，ipilimumab最常见的irAEs为皮肤毒性、胃肠道毒性和肾毒性，Pembrolizumab为关节痛，肺炎，和肝脏毒性。Nivoluma则主要表现为内分泌毒性。Atezolizumab最常发生甲状腺功能低下。

三、IrAEs的临床特点

1、广泛性：多器官受累。

2、滞后性：往往在治疗后数周出现。

3、不可预测性：需要早诊断和适当治疗。

4、不同ICIs产生的不良反应谱不同。

5、与化疗相比，发生率低，耐受性好，且大多数是可逆的。

四、IrAEs诊疗流程：预防、检测、评估、治疗和监测

1、预防：在治疗前进行IrAE进行宣教，密切观察ICIs治疗后出现的不适。

2、检测：治疗前后的基本实验室和影像学检查。包括：影像学检查，一般血液学检查，皮肤黏膜检查，甲状腺功能检查，肾上腺及垂体功能检查，静息或活动时到血氧饱和度检查、心肌酶等。

3、评估：患者用药后出现新症状或原症状是否加重。

4、治疗：

1级反应，严密监测下继续治疗，神经系统及血液系统毒性除外。

2级反应，停止治疗，直到症状或实验室指标恢复到1级反应或更低。可给予糖皮质激素，如泼尼松0.5-1mg/（kg d）或等剂量其他激素。

3级反应，停止治疗，给予高剂量糖皮质激素，如泼尼松1-2mg/（kg d），或等剂量其他激素。激素应持续4-6周以上。对于某些使用高剂量激素48-72小时后仍未改善的反应，可选择英夫利昔单抗（Infixiamab）（很好记，“应付利息”）。或症状恢复到1级反应或更低时，可考虑恢复治疗，但应该谨慎。

4级反应，永久停止治疗。

对于不同级别的irAEs，应当采取分级管理，标本兼治的原则。同时，对于某些特定器官的特异性irAEs（胰腺炎、垂体炎）等，应完善专科会诊和转诊。

5、监测：

症状体征及定期实验室检查。