兰大二院魏大夫：什么是肿瘤免疫治疗？免疫治疗药物PD-1/PD-L1费用如何，医保报销吗？

引言：

目前消化道肿瘤发病率日益增多，同时呈现出年轻化趋势，50岁以上人群多见。肿瘤治疗中最重要的是手术切除，其次是全身的系统性治疗，主要包括目前的化疗、靶向治疗、免疫治疗和中医药辅助治疗等。

免疫异常与免疫逃避是肿瘤发病的重要机制之一，与患者免疫相关的治疗都可以称之为免疫治疗。其中如胸腺法新、铜绿假单胞菌等是临床中常用的非特异性“泛”免疫调节药物。但在肿瘤的精准治疗方面，PD-1及其PD-L1的发现及相关药物的发明是针对于分子层面的免疫治疗，目前在各个指南推荐和临床实践中开展广泛。

本文由兰州大学第二医院（兰大二院）@看肚子的魏大夫-魏丰贤医师结合个人临床经验，为大家详细讲解什么是肿瘤免疫治疗等事项。如有其它问题，可关注文末本公众号，不定期分享肿瘤治疗知识。

（1）免疫治疗的理论优势

免疫治疗，与传统的化学治疗和靶向治疗的药物，最为本质的区别，也是在于理论上的抗肿瘤设计不同。

传统的化疗，甚至新兴的肿瘤靶向治疗都是针对于肿瘤细胞本身而言，通过直接杀伤肿瘤细胞，阻断肿瘤细胞代谢，或者抑制肿瘤细胞增殖等来实现抗肿瘤效果。

而免疫治疗则是从肿瘤发生的另一个重要机制入手。首先，其提出重要假设：人体之所以能得上肿瘤，会发生恶变，根本上是由于机体自身的免疫力低下，或者是免疫状态异常，不能抵御肿瘤细胞的生长和侵蚀。这也是经典的肿瘤发生重要学说之一。

故而免疫治疗另辟蹊径，从根本入手，把提高机体免疫力和提高抵御肿瘤的能力作为药物开发的突破点，站在了目前肿瘤治疗领域的制高点。这一药物的开发思路最早一经提出，受到学术界以及医疗界的广泛关注，甚至可以形容为“万众瞩目”。

（2）非特异性“泛”免疫及其调节药物：

“泛”免疫调节药物通常种类较多，主要可以增加人体的非特异性免疫。

我们通常所说的病人体质差、亚健康、免疫力低，其实可以在一定程度上理解为机体的非特异性免疫力不足。从非严格意义来讲，非特异性免疫主要表现在病人的综合免疫能力，抵御非特殊类型病毒、细菌乃至肿瘤的能力。

比如同样刮风下雨，吹风着凉，免疫力好的人不会感冒咳嗽，而免疫力欠佳的人群，则容易发生咳嗽、上呼吸道感染，甚至得肺炎。还比如，有些患者容易得全身多处的慢性炎症，比如慢性鼻炎、慢性咽炎、慢性胃炎、慢性肠炎等等，均可以划归为所谓的“免疫力低下”。

同样的道理，在肿瘤的发生中，长期慢性炎症是组织恶变、诱发肿瘤的重要因素之一；而在肿瘤的发展，以及手术切除后的复发中，免疫力低下同样是肿瘤进展的重要影响因素之一。所以通过增强机体免疫力，可以在一定程度上辅助治疗肿瘤性疾病。

（3）非特异性“泛”免疫调节的局限性：

目前无论在临床，还是科研层面，对非特异性的“泛”免疫调节功能的定量化评价方法尚不足。主要可以通过测量机体白细胞的数量、中性粒细胞/淋巴结细胞、各种细胞因子（主要反映的是一些属于体液免疫的指标）和CD4/ CD8/ Th细胞/ NK细胞（主要反映的是一些属于细胞免疫的指标）等数量和比例的变化情况。

而免疫细胞和因子的升高，也并不完全对应着机体免疫力的提高。我们把免疫细胞比作人体的话，三个老弱病残的免疫细胞，战斗力往往抵不上一个身强力壮的免疫细胞。

因为数量虽然多，质量却不好。

科学家们在实验室内把人体的免疫细胞筛选出来，刺激它们后通过监测细胞内ATP（类似于细胞自己造出来的电池）的变化情况，希望能够明确免疫细胞的质量和战斗力，但到具体临床应用似乎路还很长。

数量和质量永远是相互对立又统一的2个命题。从以上层面来看，非特异性的“泛”免疫调节在本质上，似乎永远都只能是希望“多多益善”，而做不到“精益求精”。

（3）特异性免疫治疗PD-1/L1的原理和剂型：

随着分子生物学基础研究的不断深入，研究人员发现肿瘤患者身体上的免疫细胞在对待肿瘤细胞时出现了重大问题。

正常情况下，人体内的免疫细胞一旦发现肿瘤细胞，势必要进行吞噬和攻击。大部分的肿瘤细胞就此被消灭殆尽。然而，残存的的肿瘤细胞进化后，可以在自身表达并上调一种叫PD-L1的分子，等再次遇到身体里的免疫细胞后， 就可以逃之夭夭，免受攻击了。

而肿瘤患者体内的免疫细胞之所以会对拥有PD-L1的肿瘤细胞视而不见，还有一种重要原因就是自身表达并被上调了一种相对应的叫PD-1的分子。

这看起来有点像是对暗号、对信物：

①免疫细胞：“暗号PD-1？”

肿瘤细胞1：“...啥？...”。

对不上暗号，拿不出信物，然后被消灭。

②免疫细胞：“暗号PD-1？”

肿瘤细胞2：“PD-L1”。

对的上暗号，拿的出信物，然后逃之夭夭。

故而，针对于PD-1和PD-L1，在世界范围内多个国家均研发出了相对应的药物，称之为PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂，通过激活机体免疫细胞，降低免疫抑制来实现人体免疫系统的自主抗肿瘤作用。

在剂型方面，PD-1和PD-L1制剂主要为静脉输注的液体制剂，一般为一个月使用一次，可以联合化疗或靶向治疗同步进行。最新的口服制剂也已有研发成功的报道，但尚未应用到临床治疗中。

（4）特异性免疫治疗PD-1/L1的局限性：

在使用过程前后，同样要评估患者的身体状态，切口愈合状态，部分患者还要评价心肺功能，观察毒副作用（通常短期内毒副作用较小，大部分患者耐受良好），必要时需要调整药物的剂量、频次，甚至换药、停药。还要定期评价治疗效果如肿瘤标记物高低、肿瘤大小、复发及转移情况。

此外，需要注意的是，PD-1和PD-L1的药物治疗可依据疾病的类型进行选择，但在行病理分子检测或基因检测的基础上（如dMMR，PD-L1，TMB，MSI-H等），明确有无特定的分子针对性用药可能才会有更好的效果。

比如晚期肝癌，可以直接使用贝伐珠单抗+PD-1抑制剂，称之为靶免联合治疗，打破了晚期肝癌化疗不敏感的现状，同时可以在一定的程度内提高部分患者再次获得手术治疗机会的可能性，即所谓的转化治疗成功率。

综合而言，PD-1和PD-L1虽然在理论和机制上具有其他抗肿瘤治疗药物不可比拟的优势和进步，但在实际临床治疗中，限于肿瘤患者的个体化、特异性、复杂性，以及敏感人群筛选手段的局限性，患者的实际治疗效果和免疫应答情况不完全相同，常见治疗效果差，甚至无效的情况。

（4）治疗费用：

随着部分治疗药物的国产化和自研化，以及国家医保谈判等各项措施，治疗费用已经发生大幅度的下降，以消化系统肿瘤为例，大部分PD-1类药物报销前额外的单月治疗费用在3千左右，极大降低了经济负担。

（4）医保报销：

目前PD-1和PD-L1类药物的种类较多，国家医保对每种PD-1和PD-L1抑制剂都有相关的认定，并规定了相对应的适应症与标准。只有符合适应症的用药才可以申请按比例报销，如果超适应症用药则需要自行支付。

医保报销目前同样分为2种，一种是通过审批和备案，在治疗后出院时当场报销；还有一种是联系当地医保局审批和备案后，在治疗出院后回当地报销。

如果您需要使用PD-1和PD-L1类药物，具体的报销政策需要和医保单位及医保人员具体了解和沟通，来降低疾病治疗的经济负担。

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看肚子的魏大夫

魏大夫，兰州大学附属三甲教学医院主治医师。①在手术能力方面：荣获甘肃省医疗技术标兵称号、甘肃省微创手术技能大赛一等奖、学院首届临床技能大赛优秀奖；②在疾病治疗方面：发表诊治文章60余篇，主持/参与诊治研究10余项，诊治病患＞2千例，手术＞1千台，广受好评；③在外科学术方面：获教育部国家奖学金、中华医学会优秀中青年医师论文二等奖、甘肃省医学科技奖和兰州市科技进步奖各1项，担任国内外多本中英文核心杂志审稿专家/中青年编委。