什么是肿瘤的免疫治疗？免疫治疗有哪些注意事项？

人体的免疫系统包括免疫器官（骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体等）、免疫细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等）和免疫分子（如抗体、免疫球蛋白等），其中免疫细胞就像警察，巡视进入身体内的外来致病因子如病毒、细菌等，一旦发现这些病毒、细菌等，这些“警察细胞”就会“逮捕”并予以消灭。同时“警察细胞”还监视人体老化、癌变的细胞，并予以清除，人体的免疫系统就是这样维护机体环境的安全。

但免疫系统不是越强越好，如免疫系统过于强大，它可能会攻击自身的器官组织，导致自身免疫性疾病的产生（如甲亢、系统性红斑狼疮等）。因此人体有制约免疫系统的“刹车系统”：当人体不需要免疫系统工作时，免疫系统将会被暂时性关闭，其中一个“关闭开关”是一种在免疫细胞表面上的蛋白质，称为程序性死亡配体1（PD-L1），当PD-L1与免疫细胞表面上的另一种蛋白质PD-1结合，免疫细胞会被告知“停止攻击”，从而避免免疫系统攻击自身，因此PD-1其实是“免疫抑制信号—刹车系统”。

人体每时每刻都有新的细胞产生和老化细胞的死亡，有些细胞在基因突变及内外环境的影响下，其生长过程出现了失控，发生了癌变，免疫系统在正常情况下会清除这些癌变的细胞而不会进一步发生癌症。但癌细胞为了逃避免疫细胞的攻击，会产生PD-L1蛋白质与免疫细胞的PD-1蛋白质结合，相当于踩下了免疫系统的“刹车”，与癌细胞接触的免疫细胞就被“蒙住了双眼”，从而放弃攻击癌细胞，这使得癌细胞存活下来继续祸害患者。

因此科学家设想，阻止肿瘤细胞产生的PD-L1蛋白质与免疫细胞的PD-1蛋白质结合，就能让免疫细胞“擦亮双眼”，重新识别癌细胞，对癌细胞产生杀灭作用。目前在临床上广泛使用的PD-1/PD-L1抗体就是阻止上述结合过程而发挥作用的，相当于取消了免疫系统的“刹车”，重新发挥人体免疫细胞的强大抗癌功能（以下免疫治疗均指PD-1/PD-L1单抗抑制剂治疗）。

1.哪些肿瘤患者适合免疫治疗？

目前除了白血病等血液系统恶性肿瘤外，几乎所有的实体恶性肿瘤如肺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、恶性黑色素瘤等，都可以使用免疫治疗。

以发病率和死亡率最高的肺癌为例，首先，患者确诊为中晚期肺癌（包括腺癌、鳞癌等），不适合手术治疗，需要进行基因检测。如果基因检测无敏感突变，即不适合使用靶向药物，就可考虑使用免疫治疗。同时可以使用病理活检标本进行PD-L1水平表达或肿瘤突变负荷(TMB）的检测，如果PD-L1表达水平达到50%以上或TMB呈高表达，患者单独使用PD-1/PD-L1抑制剂的效果可能较好。

但一般情况下，PD-L1表达在50%以上的情况比较少，因此对于中晚期肺癌患者来说，PD-1/PD-L1抑制剂需要联合化疗效果更好，目前化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂使用的肺癌患者其生存时间大大延长，甚至可达到和靶向治疗的一样较长期生存的效果。

2.适合靶向治疗的肿瘤患者可以使用免疫治疗吗？

恶性肿瘤患者如果没有明确的敏感突变靶点，但适合使用抗血管生成的靶向药物，是可以使用免疫治疗的。

以原发性肝细胞癌为例，可以使用索拉非尼/仑伐替尼/贝伐珠单抗等抗血管生成的靶向药物，也可以使用卡瑞利珠单抗/阿替利珠单抗等免疫治疗药物。

但恶性肿瘤如果有明确的敏感突变靶点，则其适合靶向治疗，而免疫治疗可能效果欠佳。以非小细胞肺癌为例，研究显示，基因敏感突变的非小细胞肺癌患者，其靶向治疗效果往往较好，适合靶向治疗，但免疫治疗的效果大多不佳。

因此，适合靶向药物的肺癌患者不适合免疫治疗，但这部分患者如果是多线治疗（靶向治疗、多种方案化疗）后病情进展的晚期肺癌患者，如没有更好的治疗方案，可以尝试免疫治疗。

3.使用免疫治疗后病灶增大就是无效吗？

恶性肿瘤患者在免疫治疗几个疗程后，有的患者病灶增大，这不一定是免疫治疗无效，有可能是“假性进展”，因为较多免疫细胞进入肿瘤病灶，可导致病灶体积增大，在继续免疫治疗一段时间后，可以发现病灶缩小。

如果肿瘤患者使用免疫治疗一段时间出现病灶增大，但患者症状比治疗前减轻，那么有可能是假性进展，不能轻易放弃免疫治疗，可继续巩固治疗一段时间后复查。当然，有少部分患者有免疫治疗后短期内病情迅速进展，病情恶化，即称为超进展，这种情况下就是免疫治疗效果不佳，需要更换治疗方案。

4.免疫治疗PD-1/PD-L1抑制剂种类繁多，如何选择？

由于不同癌症的肿瘤细胞均可以产生PD-L1蛋白质来逃避免疫细胞的追杀，理论上PD-1/PD-L1抑制剂可以适用于多种癌症，如国外的帕博利珠单抗等可以使用于肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、宫颈癌等10余种肿瘤，但价格较为昂贵，目前国产的多款PD-1/PD-L1抑制剂也获批了肺癌、食管癌、肝癌、淋巴瘤、黑色素瘤等肿瘤，价格较为亲民，并取得了良好的疗效，因此，在临床上应该根据患者的病理诊断、分期以及经济状况，结合PD-1/PD-L1抑制剂的获批适应症等情况，选择适合的PD-1/PD-L1抑制剂。

5.免疫治疗老年人能使用吗？

一般来说，对于老年人，如果没有严重的心肺等基础疾病，能够承受抗癌治疗，是可以使用免疫治疗的。同时在使用中，可以按照标准剂量进行使用，一般情况下不需要调整PD-1/PD-L1抑制剂的剂量。

6.什么情况下使用免疫治疗效果较好？

恶性肿瘤患者在初次诊断时，如肿瘤体积不大，转移不广泛的情况下，早期使用免疫治疗联合化疗，其效果较好，如果经过了多种方案治疗，病灶转移较多，病人身体状况不佳，这时候使用免疫治疗则效果不佳。因此，在患者初次确诊中晚期癌症的时候，如果适合免疫治疗且没有禁忌症，应尽早使用免疫治疗。

7.免疫治疗的副反应有哪些？

如何处理？

一般情况下，免疫治疗的副反应是重新激活的免疫细胞在攻击癌细胞的同时，无差别攻击自身器官、组织和细胞所导致的，其副反应大部分较轻，大多数患者均能承受。常见的包括甲状腺功能减退、甲亢、淀粉酶脂肪酶升高、免疫性肺炎、免疫性皮炎等，如果无明显症状，可以继续免疫治疗，密切观察随访，如果症状较重，可能需要停止免疫治疗，并使用激素治疗。

8.哪些药物可能会影响免疫治疗效果？

有研究发现，在免疫治疗前和免疫治疗中，如果使用抗生素、激素、奥美拉唑等质子泵抑制剂，可能会对免疫治疗效果产生一定负面影响，但这些研究多数是回顾性的，可靠性需要进一步验证。总体来说，在免疫治疗过程中，这些药物在非必要情况下应避免和免疫治疗药物同时使用，但病情需要情况下这些药物是临床必需使用的，需要临床医师仔细判断后，慎重决定。

9.免疫治疗过程中饮食起居

需要注意些什么？

肿瘤患者在免疫治疗过程中，应注意饮食均衡，可食用蛋白质含量较高的食物，多食用新鲜蔬菜水果，避免食用过于辛辣的、不易消化的食物，作息规律，不宜熬夜及过度劳累，戒烟酒，适当文化娱乐和体育锻炼，保持良好心态。