新型ADC类药改写乳腺癌分型治疗策略？

2022年6月，针对乳腺癌领域，美国ASCO会议全体大会讨论的唯一一个研究：DESTINY BREAST 04 ，III期临床研究，数据一出台便是全球轰动效应，在漂亮的PFS和OS双阳性数据背后，这款新型ADC类药物T-DXd是否会改写乳腺癌分型治疗策略呢？

大约有50%-60％的乳腺癌患者为HER-2低表达，按目前乳腺癌Luminal分型，这类患者通常被归入HR (+)/HER2(﹣)或三阴性乳腺癌（ TNBC ）患者中，传统的抗HER-2治疗(包括妥妥双靶、T-DM1和小分子TKI等）。自1998年 美国FDA 批准曲妥珠单抗上市以来，抗HER-2治疗一直以来都是基于“阳或阴”（定性而不是定量）的选择留舍。 尽管 ASCO / CAP 等国内外HER-2检测指南已明确“HER2低表达”( IHC 1＋或 HC 2＋且 ISH -）的概念，但在临床上并未引起大家的关注，主要由于传统抗HER-2治疗对HER2低表达患者疗效不佳。新型ADC类药T-DXd将打破这一僵局，具有更高的药物抗体比（ DAR :4.5 vs 8），具有抗肿瘤“旁观者效应”等优势。

DESTINY BREAST 04研究：

T - DXd 组和 TPC 组分别有373例和184例患者，其中 HR +患者分别有331例（88.7%)和163例(88.6%)，其中70%都使用过CDK4/6抑制剂。在 TPC 组中的化疗方案包括艾力布林(51.1%)、卡培他滨（20.1%)、白蛋白﹣紫杉(10.3%)、吉西他滨（10.3%)、紫杉醇(8.2%)。两组患者的基线特征相似，以所有患者的 T - DXd 组为例，HER-2极低表达（ IHC 1+）的患者占58%; HR ＋患者占89%；大多数患者存在肝转移（71%）或肺转移（32%)。

在 HR ＋患者中， T - DXd 治疗组中位 PFS 相较于 TPC 治疗延长4.7个月（10.1 vs 5.4个月），疾病进展或死亡风险显著降低49%( HR 0.51,95%Cl:0.40~0.64, P ＜0.001)。

在亚组分析中，整体上不同亚组患者 PFS 获益趋势一致。经过CDK4/6抑制剂（ HR 0.55）或未经过CDK4/6抑制剂（ HR 0.42)，有内脏转移（ HR 0.54）或无内脏转移（ HR 0.23)、＜65岁（ HR 0.51）或≥65岁（ HR 0.47）等各亚组患者均可从 T - DXd 患者中获益。值得注意的是，在 IHC 1＋的HER-2极低表达患者中仍可获益（ IHC 1＋和 IHC 2+/ FISH ﹣的 HR 为0.48和 O .55)，而亚洲患者人群获益也非常明显（亚洲和白人的 HR 分别为0.40和0.64。

在 OS 方面， HR ＋患者中 T - DXd 治疗组 Os 相较于 TPC 组延长6.4个月（23.9 vs 17.5个月），死亡风险显著降低36%( HR 0.64,95%Cl:0.48~0.86; P =0.0028)；所有患者中 T - DXd 治疗组 OS 相较于 TPC 组延长6.6个月（23.4 vs 16.8个月），死亡风险显著降低36%( HR 0.64,95%Cl:0.49~0.84; P =0.0010)。

在针对 HR ﹣患者的探索性终点方面， T - DXd 治疗组 PFS 相较于 TPC 组延长5.6个月（8.5 vs 2.9个月，疾病进展或死亡风险降低54%( HR 0.46,95%Cl:0.24~0.89); OS 则延长9.9个月（18.2 vs 8.3个月），死亡风险降低52%( HR 0.48,95%Cl:0.24~0.95)。

药物副作用主要为恶心、乏力和粒细胞减少。

DESTINY BREAST 04研究是乳腺癌抗HER-2治疗历史上的重要里程碑，标志着T-DXd将为HER-2低表达晚期乳腺癌患者人群带来新的靶向治疗标准，并打破mBC抗HER-2治疗的二元格局。另外，T-DXd还将继续扩大治疗边界，探索HER-2低表达以及零表达乳腺癌（纯三阴性）的治疗获益，并且与当前HR+/HER2-和TNBC的靶向或免疫治疗进行排兵布阵，为晚期乳腺癌的治疗格局带来更多变革。