SLC39A8先天性糖基化障碍（SLC39A8-CDG，旧称先天性糖基化障碍IIn）诊治

复旦大学附属儿科医院肝病科 库尔班江·阿布都西库尔

SLC39A8基因突变可以导致先天性糖基化障碍（SLC39A8-CDG，旧称先天性糖基化障碍IIn）。SLC39A8基因位于染色体4q24，编码负责转运锰离子到细胞内的SLC39A8蛋白ZIP8，ZIP8蛋白在调控血液和组织的锰元素平衡当中起到重要作用。锰元素是体内重要的微量元素之一，是体内众多酶的辅助因子，包括丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase）、精氨酸酶（arginase）、超氧化物歧化酶-2（superoxide dismutase-2）、谷氨酰胺合成酶（glutamine synthase）及糖基转移酶（glycosyltransferases）。

因为锰元素是β-1,4半乳糖基转移酶的辅助因子，锰元素缺乏导致糖基化障碍。SLC39A8基因突变可能会通过肾脏锰离子的重吸收障碍或肠道锰离子吸收障碍引起血清锰离子水平下降，最终导致SLC39A8先天性糖基化障碍（SLC39A8-CDG）。可以表现为脑电图高度节律失常的婴儿痉挛症或严重癫痫、颅骨不对称或颅骨畸形、不匀称的矮小症或四肢短小、血锰水平下降或锰元素缺乏、精神运动发育迟缓、发育落后、严重智力障碍、大脑或小脑萎缩、基底节T2信号增强、肌张力障碍、听力障碍及糖基化异常。SLC39A8-CDG也可以表现为类似于莱氏症（Leigh syndrome，亚急性坏死性脑病）线粒体功能异常。图1总结了至今为止发现与SLC39A8 基因变异相关的疾病累及的器官和系统。表1总结了SLC39A8 基因变异相关的临床异常。

图1、至今为止发现与SLC39A8 基因变异相关的疾病累及的器官和系统。

目前为止报道的大部分SLC39A8-CDG患者发现血清锰离子水平偏低或缺乏的同时尿锰元素水平升高，提示肾脏丢失锰元素。但也有尿锰元素水平下降的患者。SLC39A8-CDG也首次将微量元素缺乏和糖基化障碍联系到一起。食物补充半乳糖后糖基化障碍得以纠正，可能成为SLC39A8先天性糖基化障碍的重要而且有效的治疗措施。有学者认为先补充半乳糖，后补充锰元素可能效果更好。因为血液循环中的转铁蛋白是重要的锰离子结合蛋白，锰元素通过血脑屏障也是依赖于转铁蛋白，补充锰元素之前先纠正转铁蛋白糖基化异常看似合理，脑部损伤也有可能因补充锰元素得以改善。硫酸锰是食品补充剂或保健品常用的锰酸盐，水溶性较好。因SLC39A8先天性糖基化障碍表现重，反复惊厥加重脑损伤，可以考虑早期补充半乳糖及锰元素，但需要更多患者和更多研究验证其疗效及安全性。

因SLC39A8-CDG的糖基化异常是继发与半乳糖糖基化障碍，有报道补充半乳糖或半乳糖+尿苷（Uridine）可以改善转铁蛋白糖基化。近期研究还发现补充硫酸锰后SLC39A8-CDG患者不仅血清转铁蛋白糖基化、血清锰离子和尿锰离子水平得以改善，运动障碍、共济失调、肌力不足、体位控制异常、癫痫、视力障碍、听力异常及吞咽困难等异常表现得到好转。适当补充锰元素后没有发现精神症状、基底节锰元素沉积或肌张力障碍等锰中毒表现。但应该密切观察患者临床表现、锰元素水平及糖基化异常等化验指标。

截止2021年7月，已报告17例SLC39A8-CDG患者，普遍表现为肌张力低下、全面发育迟缓、共济失调、不自主运动增加、姿势控制能力差、智力障碍及营养不良，常见的表现还包括斜视。少数患者存在特殊面容（包括额头偏宽、多毛、人中光滑、鼻孔前倾等），部分患者存在骨骼异常（包括脊柱侧弯），一例患者存在听力障碍，一例患者发现小头畸形及颅骨不对称畸形，另一例患者存在不对称的侏儒症及颅缝早闭。表1总结了17例SLC39A8-CDG患者临床、基因及糖基化特点。

目前认为如果患者出现阶段性或全身性肌张力障碍，不自主运动增多的运动机能亢进，口周肌肉受累明显，吞咽困难，需要考虑SLC39A8先天性糖基化障碍可能性。癫痫也是SLC39A8先天性糖基化障的主要特征之一，而且对多种抗癫痫药物不敏感。

以下是部分已报道的患者病情及诊治过程描述：

家系一的两个孩子父母是非近亲婚配的健康人员。

患者一

弟弟是男孩，足月产，出生时身高和体重均正常，而且母亲怀孕期间正常。4个月龄时父母发现孩子打疫苗后发热，反复吃奶后呕吐，体重增长不好。5个月龄时医院检查发现全面发育落后、胃食管返流、全身肌张力低下、四肢肌张力不稳定、下肢肌张力有时候偏高。脑核磁共振检查正常，但是脑电图检查异常（大脑后部脑电波减慢）。

因存在严重胃食管返流，喂养困难及体重增长不良，患者11个月龄时接受胃造瘘手术及胃底折叠术。因肌酸激酶水平持续升高（大于1000 U/L），进行肌肉活检发现呼吸链复合体1活性降低。检查肌电图正常，但运动及感觉神经传导速度检查发现感觉神经波幅降低。

尿有机酸谱检查发现乙酰乙酸、苹果酸、富马酸及酮戊二酸等指标轻度升高。曾怀疑线粒体病，但线粒体基因检查及引起线粒体病的核基因筛查结果均为阴性。15个月龄时复查脑核磁共振发现包括基底节、丘脑、脑室周围及皮层下脑白质等多灶性脑部病变，脑核磁共振波谱检查发现乳酸峰上升。

随后的几年内，患者持续表现为全面发育落后，出现脊柱侧弯，反复出现需要抗生素治疗的上呼吸道感染。临床症状逐渐加重，出现肌张力障碍性体位异常、口周不自主运动、眼球转动、角弓反张、下肢不自主僵硬。4岁时及后续复查脑核磁共振除了原有的病变，发现进行性小脑萎缩。患者5岁开始出现局灶性及全身性痉挛性癫痫发作、或不典型失神发作，多种抗癫痫药物治疗无效。患者最终10岁时因为感染过世。

患者二：是患者一的姐姐，5个月龄起发病，表现为神经退行性病变、体位性四肢瘫痪、运动障碍、肌张力障碍、手足舞蹈症及智力障碍。脑核磁共振检查发现进行性加重的小脑萎缩及基底节信号异常。肌肉活检和线粒体基因检查未见异常。转铁蛋白糖基化分析和糖组学检查发现糖基化异常。患者9岁时还没确诊SLC39A8-CDG 的情况下过世。

家系二：

患者三：父母是罗马尼亚人，非近亲婚配，足月出生，怀孕期间未发现异常。出生后出现呼吸困难、缺氧、肌阵挛性抽动住进新生儿重症监护病房，但后来完全恢复后出院。患者三个月龄时被父母发现头颅畸形（舟状头）、全身松软、发育落后及生长缓慢。不同年龄段检查脑核磁共振检查发现大脑颞部、顶部及枕部脑白质减少，胼胝体变薄，以及丘脑体积减少。脊髓核磁共振、基因拷贝数变异、尿有机酸普、血串联质谱、极长链脂肪酸、铜蓝蛋白、神经传导速度、转铁蛋白电泳等检查均基本正常。血乳酸轻微升高，脑干视觉和听觉诱发电位检查异常，提示听力和视觉受影响。脑电图检查发现背景活动减慢，部分脑区域可见尖波。因怀疑线粒体病进行肌肉活检，发现部分呼吸链酶活性降低，但没有找到线粒体病相关基因突变。

4岁时因体重增长不好，喂养困难等问题接受胃造瘘及胃底折叠手术。5岁时检查发现无法控制头部稳定性的体位性肌张力低下、肌张力障碍、口周不自主运动、眼球转动、巴彬斯基(Babinski)征阳性、腱反射亢进、右眼外斜视、双侧颅脑不对称，转铁蛋白糖基化分析有异常（三唾液酸转铁蛋白轻度升高）。

家系三：

患者A是非近亲婚配的德国父母第一胎，怀孕38周出生，出生时无窒息或缺氧，体重和头围均达标，但身长不达标，四肢短小，第二和第三脚趾并趾，胎盘检查发现脐带只有一个动脉（正常应该有两个动脉）。4个月龄时因不对称型侏儒症、头颅不对称及头颅其他畸形就诊。CT三维重建图像显示颅缝早闭颅骨不对称，可见凹陷处颅骨变薄。6个月龄时检查脑核磁共振发现左侧脑萎缩、左右脑不对称及脑室扩张，左侧脑室扩张更明显，可见硬膜下积液。9个月龄时照片可见散开性斜视、颅骨不对称畸形、耳廓下移及扁平的面部等特殊面容【图2】。脑干听觉诱发电位检查发现左耳听力严重丧失，右耳听力中度丧失。脑电图发现婴儿痉挛症、常规抗癫痫药物治疗无效。因为病情重，开始补充半乳糖，2周内增加到较大剂量试图改善糖基化异常。4周后停止半乳糖治疗2周，之后重新口服半乳糖（3.75g每公斤每天，通过每天22个小时的持续鼻饲泵入喂养管补充半乳糖）。同时添加尿苷确保形成足够的的UDP-半乳糖。检测粪便还原物质确保半乳糖完全吸收。半乳糖治疗后患儿糖基化异常大大改善，其中第1天到第29天半乳糖治疗期间正常糖基化的转铁蛋白明显上升，异常异常糖基化的转铁蛋白水平明显下降。第30天到第43天停用半乳糖后糖基化异常明显反复，第44天开始到第120天恢复半乳糖治疗后糖基化异常又持续好转。ESI-TOF方法检测糖谱比较治疗前和半乳糖治疗120时的糖谱异常，半乳糖治疗120天后异常糖基化的转铁蛋白明显下降或消失，正常糖基化的转铁蛋白明显上升【图3】。患者血液和尿液锰元素检测水平非常低，动物实验表明锰元素缺乏可导致骨骼和结缔组织疾病，锰元素缺乏可能解释患者颅骨及四肢骨骼发育异常的问题。

图2、SLC39A8先天性糖基化障碍临床表现。

图2、SLC39A8先天性糖基化障碍临床表现。（A）4个月龄时颅骨CT三维重建图像显示颅缝早闭颅骨不对称，可见凹陷处颅骨变薄。（B）6个月龄时检查脑核磁共振发现左侧脑萎缩、左右脑不对称及脑室扩张，左侧脑室扩张更明显，可见硬膜下积液。（C）9个月龄时照片可见散开性斜视、颅骨不对称畸形、耳廓下移及扁平的面部等特殊面容。（D）不匀称的矮小症或四肢短小、下肢短小更明显。【Park JH, Hogrebe M, Grüneberg M, DuChesne I, von der Heiden AL, Reunert J, Schlingmann KP, Boycott KM, Beaulieu CL, Mhanni AA, Innes AM, Hörtnagel K, Biskup S, Gleixner EM, Kurlemann G, Fiedler B, Omran H, Rutsch F, Wada Y, Tsiakas K, Santer R, Nebert DW, Rust S, Marquardt T. . Am J Hum Genet. 2015 Dec 3;97(6):894-903.】

图3、SLC39A8先天性糖基化障碍患者半乳糖治疗对糖基化异常的效果。

图3、SLC39A8先天性糖基化障碍患者半乳糖治疗对糖基化异常的效果。(A) 半乳糖治疗后糖基化异常明显改善，其中第1天到第29天半乳糖治疗期间正常糖基化的转铁蛋白明显上升，异常异常糖基化的转铁蛋白水平明显下降。第30天到第43天停用半乳糖后糖基化异常明显反复，第44天开始到第120天恢复半乳糖治疗后糖基化异常又持续好转。(B) ESI-TOF方法检测糖谱比较治疗前和半乳糖治疗120时的糖谱异常，半乳糖治疗120天后异常糖基化的转铁蛋白明显下降或消失，正常糖基化的转铁蛋白明显上升。 【Park JH, Hogrebe M, Grüneberg M, DuChesne I, von der Heiden AL, Reunert J, Schlingmann KP, Boycott KM, Beaulieu CL, Mhanni AA, Innes AM, Hörtnagel K, Biskup S, Gleixner EM, Kurlemann G, Fiedler B, Omran H, Rutsch F, Wada Y, Tsiakas K, Santer R, Nebert DW, Rust S, Marquardt T. SLC39A8 Deficiency: A Disorder of Manganese Transport and Glycosylation. Am J Hum Genet. 2015 Dec 3;97(6):894-903.】

参考资料：

1. Bonaventura E, Barone R, Sturiale L, Pasquariello R, Alessandrì MG, Pinto AM, Renieri A, Panteghini C, Garavaglia B, Cioni G, Battini R. Clinical, molecular and glycophenotype insights in SLC39A8-CDG. Orphanet J Rare Dis. 2021 Jul 10;16(1):307.

2. Park JH, Hogrebe M, Grüneberg M, DuChesne I, von der Heiden AL, Reunert J, Schlingmann KP, Boycott KM, Beaulieu CL, Mhanni AA, Innes AM, Hörtnagel K, Biskup S, Gleixner EM, Kurlemann G, Fiedler B, Omran H, Rutsch F, Wada Y, Tsiakas K, Santer R, Nebert DW, Rust S, Marquardt T. SLC39A8 Deficiency: A Disorder of Manganese Transport and Glycosylation. Am J Hum Genet. 2015 Dec 3;97(6):894-903.

3. Nebert DW, Liu Z. SLC39A8 gene encoding a metal ion transporter: discovery and bench to bedside. Hum Genomics. 2019 Sep 14;13(Suppl 1):51.

4. Boycott KM, Beaulieu CL, Kernohan KD, Gebril OH, Mhanni A, Chudley AE, Redl D, Qin W, Hampson S, Küry S, Tetreault M, Puffenberger EG, Scott JN, Bezieau S, Reis A, Uebe S, Schumacher J, Hegele RA, McLeod DR, Gálvez-Peralta M, Majewski J, Ramaekers VT; Care4Rare Canada Consortium, Nebert DW, Innes AM, Parboosingh JS, Abou Jamra R. Autosomal-Recessive Intellectual Disability with Cerebellar Atrophy Syndrome Caused by Mutation of the Manganese and Zinc Transporter Gene SLC39A8. Am J Hum Genet. 2015 Dec 3;97(6):886-93.