肺癌靶向治疗系列（7）：肺癌常用靶向药（EGFR和ALK基因突变）的用法简介

靶向治疗改变了具有基因改变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗格局。CSCO 指南推荐 NSCLC 检测靶点包括：EGFR，ALK，ROS1，BRAF，KRAS，NTRK，MET，RET，HER2。

其中临床中最常见的基因突变类型为EGFR突变和ALK突变，在具有驱动基因突变、适合采取靶向治疗的肺癌中占据了90%以上。现将这两种基因突变的常用靶向药用法做一总结。

最常见的EGFR基因突变亚型是 19 外显子缺失和 L858R 突变，占 EGFR 突变的 90%。一线治疗包括吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，阿法替尼，达克替尼，奥希替尼。后续出现T790M突变可使用奥希替尼，阿美替尼。

①吉非替尼

适应证：EGFR 敏感突变的晚期NSCLC。上市，医保。

临床研究：IPASS 研究，吉非替尼对比化疗，ORR 71.2% vs 47.3%，PFS 9.5 月 vs 6.3 月。

用法：250 mg qd，空腹或与食物同服。可溶于水中饮下。

剂量调整：发生3级以上不良反应可短暂停药（不超过 14 d），之后恢复 250 mg qd。肝转移引起的中重度肝损害无需调整剂量。

不良事件：皮肤反应，腹泻。特别注意间质性肺炎（发生率约 2%～3%），肝脏毒性和眼部症状。

联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂合用。抑酸药可能降低疗效。服用华法林做好 PT-INR 监测。

②厄洛替尼

适应证：同上。上市，医保。

临床研究：EURTAC 研究，厄洛替尼对比化疗，ORR 58% vs 15%，PFS 9.7 月 vs 5.2 月。

用法：150 mg qd 口服，空腹（至少饭前 1 h 或饭后 2 h）。

剂量调整：以 50 mg 减量。慎用于肝损伤患者（胆红素＞3×ULN），轻中度肾损伤无需调整剂量。

不良事件：皮肤反应，腹泻。特别注意间质性肺炎（发生率约 1%～2%），肝脏毒性和眼部症状。

联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂合用。抑酸药和吸烟可能降低疗效。服用华法林做好 PT-INR 监测。

③埃克替尼

适应证：同上。上市，医保。

临床研究：ICOGEN 研究，埃克替尼对比吉非替尼，PFS 4.6 月 vs 3.4 月，ORR 27.6% vs 27.2%。

用法：125 mg tid，空腹或随餐。

剂量调整：AE 不耐受时，可暂停 1～2 周之后恢复 125 mg tid。

不良事件：皮疹，腹泻。特别注意间质性肺炎。

联合用药：通过 CYP3A4 和 CYP2C19 代谢。与 CYP3A4 诱导剂及底物同用时注意可能的相互影响。

④阿法替尼

适应证：同上，含铂化疗进展的晚期鳞状 NSCLC。上市，医保。

临床研究：LUX-Lung 系列，LL3 中，阿法替尼对比化疗，ORR 61% vs 22%，PFS 11.1 月 vs 6.9 月

用法：40 mg qd，30 mg qd（严重肾功不全或体弱）。不应与食物同服，进食后 2 h 以上或进食前 1 h。

剂量调整：以 10 mg 减量，20 mg qd 不耐受则永久停药。

不良事件：腹泻，皮肤，特别注意间质性肺炎（约 1.5%）。

联合用药：不通过 CYP 酶系代谢。与 P-gp 抑制剂和诱导剂具有相互影响（与 P-gp 抑制剂合用需减量 10 mg，诱导剂合用需加量 10 mg）。含有乳糖，乳糖不耐受者不应使用。

⑤达克替尼

适应证：同上。上市。

临床研究：ARCHER 1050，达克替尼对比吉非替尼，PFS 14.7 月 vs 9.2 月。

用法：45 mg qd，可随餐或不随餐，30 mg qd。

剂量调整：以 15 mg 减量，15 mg qd 不耐受则永久停药。

不良事件：腹泻，皮疹，甲沟炎，口腔黏膜炎，皮肤干燥。注意间质性肺炎（1.3%）。轻中度肝损伤无需减量。

联合用药：避免与质子泵抑制剂（PPI） 同服。需要服用 H2 受体拮抗剂时，应提前 6 h 或滞后 10 h 服药。避免同时服用 CYP2D6 底物。

⑥奥希替尼

适应证：具有敏感突变的晚期 NSCLC 一线治疗；经 EGFR TKI 治疗后进展、出现 T790M 突变的晚期 NSCLC。上市，二线为医保。

临床研究：AURA3，奥希替尼对比化疗，PFS 10.1 月 vs 4.4 月。FLAURA 研究，奥希替尼对比一代 TKI，PFS 18.9 月 vs 10.2 月，OS 38.6 月 vs 31.8 月。

用法：80 mg qd。空腹或随餐。整片吞服，不可掰断或咀嚼。可溶于水饮下。EGFR 突变脑转移或脑膜转移患者优先推荐奥希替尼。

剂量调整：可暂停用药或减量至 40 mg qd。轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。

不良事件：皮肤反应，腹泻。特别注意间质性肺炎（3.3%）和 Q-T 间期延长。

联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。

⑦阿美替尼

适应证：经 EGFR TKI 治疗后进展、出现 T790M 突变的晚期 NSCLC。上市，非医保。

临床研究：APOLLO 研究，ORR 68.9%，PFS 12.3 月。

用法：110 mg qd。空腹或随餐。整片吞服，不可掰断或咀嚼。

剂量调整：可暂停用药或减量至 55 mg qd。轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。

不良事件：皮肤反应，口腔炎，腹泻，贫血。常规剂量无间质性肺炎发生报道。特别注意心律失常。

联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。可能和 P-gp 底物具有一定相互影响。

ALK 重排基因突变占 NSCLC 的 5%，已有 5 款 TKI 获批，一线可以使用阿来替尼，布加替尼，塞瑞替尼，克唑替尼，后续可用阿来替尼，布加替尼，塞瑞替尼，劳拉替尼。

①克唑替尼

适应证：ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗，ROS1 阳性晚期 NSCLC。上市，医保。

临床研究：PROFILE1014 研究，克唑替尼对比化疗，PFS 10.9 月 vs 7.0 月。

用法：250 mg bid，随餐或不随餐。不可与葡萄汁柚子汁一起服用。整粒吞服，不可嚼碎、溶解服用，不可打开胶囊。

剂量调整：第一次减量 200 mg bid，第二次减量，250 mg qd，仍不耐受，永久停药。肝损害慎用。轻中度肾损害无需调整剂量，严重肾损害（Ccr＜30 ml/min）剂量为 250 mg qd。

不良事件：肝功能异常，视觉异常。特别注意间质性肺炎（2.5%）和 Q-T 间期延长。

联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。

②塞瑞替尼

适应证：接受过克唑替尼进展的晚期 NSCLC。ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗。上市，医保。

临床试验：ASCEND-4 研究，塞瑞替尼 750 mg 对比化疗，PFS 16.6 月 vs 8.1 月；ASCEND-8，塞瑞替尼 450 mg 对比 750 mg，PFS NR vs 15.4 月。

用法：450 mg qd，随餐口服。

剂量调整：按 150 mg 递减剂量。150 mg qd 无法耐受，永久停药。轻中度肝损伤无需调整剂量。

不良事件：胃肠道反应，肝毒性，间质性肺炎（4%），心律失常，高血糖。

联合用药：避免 CYP3A4 强抑制剂，必须使用时塞瑞替尼减量 1/3。

③阿来替尼

适应证：接受过克唑替尼进展的晚期 NSCLC。ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗。上市。医保。

临床研究：ALEX 研究，阿来替尼对比克唑替尼，PFS 34.8 月 vs 10.9 月。

用法：600 mg bid，随餐口服。直接吞服，不可压碎、溶解或打开胶囊。

剂量调整：以 150 mg 减量，首次，450 mg bid，第二次减量，300 mg bid，不能耐受，永久停药。轻中度肝损害无需调整剂量，重度肝损害 450 mg bid。肾损害无需调整剂量。

不良事件：肝损伤，乏力，水肿，肌痛。注意间质性肺病（0.4%）和心动过缓。

联合用药：无特殊。

④布加替尼

适应证：克唑替尼进展后 ALK 阳性晚期 NSCLC，ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗（FDA）。中国未上市。

临床研究：ALTA 研究中，布加替尼 PFS 12.9 月。ALTA-1L 研究，布加替尼对比克唑替尼 PFS 24.0 月 vs 11.0 月。

用法：90 mg qd 一周，之后 180 mg qd，空腹或随餐。整片吞服，不可压碎或咀嚼。

剂量调整：发生3级以上不良反应暂时中断治疗，中断 2 周以上重新开始领先剂量。无法耐受调整为 60 mg qd，无法耐受永久停药。

不良事件：间质性肺炎（9.1%），特别是服药一周内，高血压，心动过缓，视觉障碍，肌酸磷酸激酶升高，胰腺酶升高，高血糖。

联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。避免葡萄柚。

⑤劳拉替尼

适应证：至少一种 ALK 抑制剂治疗进展后的 ALK 阳性晚期 NSCLC（FDA，日本，欧盟）。中国内地未上市。

临床研究：B7461001 研究，ORR 48%。

用法：100 mg qd，饭前饭后均可。整片吞服，不可咀嚼或压碎。

剂量调整：按 25 mg 递减，如果 50 mg qd 无法耐受，则永久停药。轻度肝损害无需调整剂量。轻中度肾损害无需调整剂量。

不良事件：水肿，周围神经病，认知影响，呼吸困难，体重增加，情绪改变，腹泻，高脂血症。注意间质性肺炎（1.5%）和房室传导阻滞。

联合用药：避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。