肺癌的治疗进展1(西医内科治疗篇)（转发）

肺癌的治疗进展1(西医内科治疗篇)

1 肺癌的定义

肺癌（lung cancer），全称为原发性支气管肺 癌，起源于支气管黏膜、腺体或肺泡上皮的肺部 恶性肿瘤。肺癌大致可以分为非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer， NSCLC）和 小 细 胞 肺 癌 （small cell lung cancer，SCLC）两大类，其中非小 细胞肺癌约占80%～85%，其余为小细胞肺癌。我国的肺癌发病率和死亡率一直呈上升趋势[2] 。

2 肺癌的发病机制

肺癌相关的常见病因包括吸烟、职业和环境污染，同时也与电离辐射、遗传、病毒等相关。 吸烟是肺癌的首要危险因素。石棉等特殊职业接 触可增加肺癌的发病率。室外空气污染物中的致 癌物，包括苯并芘等与肺癌的发生相关。肺癌患 者中存在家族聚集现象，说明遗传因素可能对环 境致癌物易感的人群和（或）个体起重要作用。 肺癌的发生也是多因素多步骤的过程。目前 已知与非小细胞肺癌临床诊疗相关的基因主要有 KRAS、EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等。非小细胞肺癌的抑癌相关基因主要包括 P53、 PTEN、TSC1、ARID1A等。小细胞肺癌中，P53和 RB基因突变率都达到90%以上。这些变异基因的 功能需要继续深入研究，从而为未来的疾病精准 诊治和监测提供资料。

3 诊断与分期

3.1 诊断

肺癌的诊断思路基于患者的临床症状、体 征，通过影像学检查得到临床诊断及 TNM 分期， 进一步明确病理学（包括组织或细胞学）及分子诊 断。肺癌的早期诊断具有重要的临床意义，只有 在病变早期得到诊断和治疗，才能获得较好的疗 效。

3.1.1 症状 早期肺癌症状不明显。肺癌患者常见症状有 咳嗽、血痰、胸痛、气促、发热等，其中最常见 的症状为咳嗽，最有诊断意义的症状为血痰。当 肿瘤在胸腔内侵及周围组织时，可出现累及喉返 神经的声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏 综合征等。当肿瘤远处转移至骨、脑、肝、肾上 腺、皮下及其他脏器时，可引起相应器官转移的 临床表现。此外，部分患者可出现副肿瘤综合 征，包括抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血 症、库欣综合征、类癌综合征及肥大性肺骨关节 病等。

3.1.2 体征

早期肺癌体征不明显。肿瘤向支气管生长或 转移淋巴结压迫主气管引起部分气道阻塞时，可 有呼吸困难、气短、喘息，听诊时可发现哮鸣 音。锁骨上淋巴结是肺癌转移的常见部位。典型 者位于前斜角肌区，固定且坚硬，可融合，多无痛感。肋骨、脊柱受侵犯时可有压痛点，肿瘤压 迫肋间神经时胸痛可累及其分布区。部分患者有 不同程度的胸腔积液，患侧肺部呼吸音减弱，叩 诊浊音。出现上腔静脉综合征时表现为头面部和 上半身瘀血水肿，颈部肿胀，颈静脉扩张，胸前 壁可见扩张的静脉侧支循环。肺上沟瘤易压迫颈 部交感神经，引起患侧眼睑下垂、瞳孔缩小、眼 球内陷，同侧额部与胸壁少汗或无汗。

3.1.3 主要检查

3.1.3.1 影像学检查

胸部 X 线检查：是肺癌最基本的影像学检查 方法之一，但因为胸部 X 线的分辨率较低，且有 检查盲区，不常规推荐用于肺癌的筛查和检查。

CT检查：胸部CT可以有效检出早期周围型肺 癌，明确病变所在部位和累及范围，对肺癌诊 断、分期、疗效评价及治疗后随访有重要意义， 也是最重要和最常用的影像学检查。无造影剂过 敏的患者一般行增强CT检查，以区分肿瘤病灶与 邻近的血管和软组织。腹部 CT 可用于检查肝脏、 肾上腺、腹腔淋巴结等有无转移。此外，推荐低 剂量胸部CT用于肺癌的筛查。

MRI检查：适用于检查脑、脊髓及骨有无转移 及评估治疗疗效。 超声检查：可用于检查腹部实性重要脏器以 及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移。此外，超声常 用于胸腔积液及心包积液穿刺抽液时定位。 放射性核素骨扫描检查：是肺癌骨转移的常 用检查。

PET-CT 检查：是肺癌诊断、分期与再分期、 疗效和预后评估的重要方法之一，同时也是肺癌 手术前评估的最佳方法。

3.1.3.2 病理学检查方法

包括痰细胞学检查、CT引导下经皮肺穿刺活 检术、胸腔穿刺术、胸膜活检术、转移病灶切除 或切取活检、内窥镜检查等。内窥镜检查主要是 获取细胞或组织送病理学检查，也可用于判断肿 瘤分期。主要包括支气管镜检查、经支气管针吸 活检术、超声支气管镜检查、超声支气管镜引导 下的TBNA、经支气管肺活检、胸腔镜检查及纵隔 镜检查。

3.1.3.3 肿瘤标志物检测

肺癌相关的血清肿瘤标志物对于疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控可能有 一定的帮助。临床常见的肺癌肿瘤标志物包括癌 胚 抗 原（CEA）、 细 胞 角 蛋 白 片 段 19 抗 原 （CYFRA21- 1）、 鳞 状 上 皮 细 胞 癌 相 关 抗 原 （SCC）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）和神经元特 异性烯醇化酶（NSE）等。

3.2 肺癌组织学分类、分子病理诊断、分期

3.2.1 组织学分类

肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其 中非小细胞肺癌组织学上包括鳞癌、腺癌、腺鳞 癌、大细胞癌等，具体组织学分型应依据2015年 WHO肺癌组织学分类。腺癌鉴别免疫组化指标为 Napsin-A、TTF-1；鳞癌鉴别指标为P40、CK5/6、 P63；小细胞的鉴别指标为 CD56、Syno、NSE、 CgA、 Ki- 67、 TTF- 1。 具 体 组 织 学 分 类 可 见 2015 年WHO肺癌组织学分类。

3.2.2 分期

肺癌的分期依据 UICC/AJCC 第 8 版 TNM 分期 标准进行，包括有Ⅰ（ⅠA、ⅠB）期、Ⅱ（ⅡA、Ⅱ B）期、Ⅲ（ⅢA、ⅢB、ⅢC）期、Ⅳ（ⅣA、ⅣB） 期。具体分期的内容可见 UICC/AJCC 第 8 版肺癌 TNM分期。

3.2.3 分子病理诊断

3.2.3.1 单基因检测

对肿瘤组织进行 EGFR 基因突变、ALK 和 ROS1 融合基因检测。有条件者可行 MET 扩增、 MET14 号外显子跳跃突变、HER-2 突变、RET 融 合基因、NTRK融合、BRAF突变等检测。

3.2.3.2 二代测序技术（NGS）

高通量检测方法一次性发现可靶向的驱动基 因，更适合晚期肺癌组织标本量较少的患者[4] 。

3.2.3.3 液体活检ctDNA检测

包括血浆，胸腔积液，脑脊液，适合于肿瘤 组织标本无法获取者。

3.2.3.4 PD-L1表达检测

采用免疫组化法对组织标本检测 PD-L1 表达 情况。

4.1 肺癌的治疗

4.1.1 西医治疗

4.1.1.1 非小细胞肺癌（NSCLC）治疗

对于早期 NSCLC 患者，首选外科手术治疗，根据术后病理分期情况评估是否行术后辅助化疗 或术后靶向治疗。对于可切除局部晚期NSCLC 患 者，多学科综合治疗（包括外科、肿瘤内科、放疗 科等）是其最佳选择；对于不可切除的局部晚期 NSCLC 推荐根治性同步放化疗。晚期的NSCLC 患 者根据分子病理学特征、远处转移灶情况、PS状 态以及合并伴随疾病等来制定个体化的综合治 疗。临床医生在选择治疗方案时需要对药物短期 疗效（PFS、客观缓解率）、长期疗效（OS、全程管 理后续治疗手段）、安全性、生存质量、医保覆 盖、援助赠药及经济成本进行综合评估，以让患 者获得较为理想的肿瘤治疗价值。

4.1.1.1.1 早期NSCLC治疗

对于Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲ期 NSCLC 患者，首选 外科手术治疗，肺叶切除术加系统性肺门和纵隔 淋巴结清除术为标准术式（1类证据）。完全性切除 的术后病理分期为Ⅱ~Ⅲ期NSCLC者推荐术后行含 铂两药辅助化疗（1类证据），EGFR基因突变N1或 N2患者可选择术后靶向治疗（1B类证据）。对于因 心肺功能差或高龄不能耐受手术切除患者，可行 局部放疗或射频消融治疗[13] 。

4.1.1.1.2 局部晚期NSCLC治疗

对于Ⅲ~N2 局部晚期 NSCLC 患者，其治疗策 略最有争议。可分为可切除（原发病灶及转移淋巴 结完全切除）和不可切除（原发病灶及转移淋巴结 不完全切除）两大类，多学科综合治疗（包括外 科、肿瘤内科、放疗科等）是其最佳选择[14] 。对于 可切除的肺癌患者，推荐根治性手术切除联合术 后含铂双药辅助化疗（1类证据）或靶向治疗（1B类 证据），或术前行新辅助化疗或新辅助放化疗（2B 类证据）。对于不可切除的肺癌患者，推荐根治性 同步放化疗（1类证据），PD-L1单抗如度伐利尤单 抗（Durvalumab）可作为同步放化疗后巩固治疗（1A 类证据）[15] ；部分患者诱导治疗后如影像学重新评 估后能完全切除者可以考虑手术。

4.1.1.1.3 晚期NSCLC的治疗

晚期非小细胞肺癌患者治疗前必须明确病理 分型， 推荐NGS检测一次性发现可靶向的驱动基 因，获知其肿瘤突变丰度，同时采用免疫组化方 法检测 PD-L1 的表达。初诊时需明确患者远处转 移灶情况，尤其是否合并脑转移，评估患者临床 症状，PS状态以及合并伴随疾病等。对于肺癌合并主气道狭窄的患者，支气管介入治疗可明显缓 解患者症状，为进一步的抗肿瘤综合治疗争取时 间。主气道的介入治疗是肿瘤治疗的手段之一， 包括支架植入、球囊扩张、电刀烧灼、冷冻、近 距离放疗等[16] 。

随着同一情况下可选择的靶向药物或 PD-1/ PD-L1 抗体种类越来越多，临床医生在选择治疗 方案时需要对药物短期疗效（PFS、客观缓解率）、 长期疗效（OS、全程管理后续治疗手段）、安全 性、生存质量、医保覆盖、援助赠药及经济成本 进行综合评估，以让患者获得较为理想的肿瘤治 疗价值。各种PD-1抗体其骨架均为IgG4双链人源 化或全人源化抗体，但EC50和IC50值、与PD-L1结 合区域及亲和力、药物浓度半衰期、分泌细胞因 子种类及释放量均有所差异。各种靶向药物（一 代、二代、三代）具有各自的优劣势，临床医生应 充分了解，在实践中得到进一步认识。

4.1.1.1.4 驱动基因阳性晚期NSCLC治疗

（1）EGFR突变晚期NSCLC治疗

一线治疗：需要细分EGFR敏感突变的两个亚 型（19外显子缺失和21外显子L858R点突变）并分 别给予不同治疗[17] 。

对于单纯发生 19 外显子缺失 的患者，优先推荐二代TKI阿法替尼或三代TKI奥 希替尼（1A 类证据）[18-19] ；对于 21 外显子 L858R 点 突变，或EGFR敏感突变合并共存突变患者，优先 推荐 TKI 联合抗血管生成药物（2B 类证据）或化疗 等，同时需考虑患者PS状态和不良反应事件发生 率[20-21] ；若伴有脑转移患者，优先推荐三代TKI奥 希替尼治疗（1 类证据）[22-23] 。

对于 EGFR 非经典突 变（20 外显子插入除外），优先推荐二代 TKI 阿法 替尼或三代 TKI 奥希替尼[24- 25] ；对于 20 外显子插 入，优先推荐参加临床研究。在选择一线治疗方 案同时需考虑对后续耐药机制及治疗方案的影 响，推荐在治疗过程中进行动态 NGS 检测，优化 治疗顺序，达到最长生存期。

二线治疗：若一线治疗出现寡进展，继续原 TKI治疗+局部治疗（1类证据）；若广泛进展，一代 或二代TKI一线治疗失败后再次进行组织或液体活 检；T790M阳性患者，推荐三代TKI奥希替尼（1A 类证据）或阿美替尼（2 类证据）；T790M 阴性者或 三代TKI治疗失败，推荐含铂双药化疗联合贝伐珠 单抗（肺鳞癌除外）（1A类证据）。

三线治疗：PS 0～2分，推荐单药化疗或安罗 替尼治疗（2类证据）。

（2）ALK融合阳性晚期NSCLC治疗

一线治疗：推荐阿来替尼（1A 类证据）[26] 、塞 瑞替尼（450 mg随餐口服）（1A类证据），而克唑替 尼（1A类证据）依然是可选的一线药物[27] 。

二线治疗：若一线治疗出现寡进展，继续原 TKI+局部治疗（1类证据），或阿来替尼或塞瑞替尼 （1类证据）（限一线克唑替尼）；若有广泛进展，一 线克唑替尼治疗者推荐阿来替尼或塞瑞替尼 （450 mg随餐口服）（1类证据），否则建议再次活检 行 NGS 检测明确耐药机制，再根据靶点选择后续 靶向药物或含铂双药化疗（1类证据）。

三线治疗：PS 0～2分，推荐单药化疗，也可 考虑使用安罗替尼（3类证据）。

（3）ROS1融合阳性晚期NSCLC治疗

一线治疗：推荐克唑替尼（1类证据）治疗[28] 。

二线治疗：若一线治疗出现寡进展，继续克 唑替尼+局部治疗（1类证据）；若有广泛进展，推 荐塞瑞替尼（450 mg 随餐口服）或含铂双药化疗 （1 类证据）。

三线治疗：PS 0～2分，推荐单药化疗（1类证 据）。

4.2.1.1.5 驱动基因阴性晚期NSCLC 治疗

一线治疗：

若肿瘤的 PD-L1 表达 ≥ 50%或 高肿 瘤 突 变 负 荷（tumor mutation burden， TMB） 晚 期 NSCLC 者 优 先 推 荐 单 用 帕 博 利 珠 单 抗 （Pembrolizumab）（1A 类证据）[29] 或纳武利尤单抗 （Nivolumab）加伊匹木单抗（Ipilimumab）治疗或阿替 利珠单抗（Atezolizumab）[30] ，也可选择PD-1抗体联 合化疗（1类证据）；若肿瘤的PD-L1表达 1～49% 且 不 能 接 受 化 疗 者 可 选 单 用 帕 博 利 珠 单 抗 （Pembrolizumab）治疗（2A 类证据）；肿瘤的 PD-L1 表达＜50%或低 TMB 的晚期 NSCLC 者推荐 PD-1 抗 体 联 合 化 疗 ， 优 先 推 荐 帕 博 利 珠 单 抗 （Pembrolizumab）联合化疗（1A 类证据）[31- 32] ，也可 选择阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合化疗（1A 类 证据）[33] 。含铂双药化疗方案仍是驱动基因阴性晚 期NSCLC者一线可选择治疗方案，如吉西他滨（1A 类证据）、培美曲塞（非鳞癌）（1A类证据）、白蛋白 结合型紫杉醇（1A 类证据）、多西他赛（1A 类证 据）、长春瑞滨联合铂类（1A类证据）；对于非鳞癌NSCLC可联合贝伐珠单抗治疗（1A类证据）[34] 。

二线治疗：PS 0～2 分，推荐单药化疗（1A 类 证据），PS 3～4分，最佳支持治疗。

三线治疗：推荐安罗替尼（1类证据）[35（] 肺鳞癌 只限于外周型鳞癌）或参加临床研究。

4.1.1.2 小细胞肺癌（SCLC）治疗

4.1.1.2.1 T1～2N0局限期SCLC治疗

适合手术的患者可行根治性手术治疗+辅助化 疗（EP 方案或 EC 方案，4～6 个周期）（2A 类证 据）。若术后N1的患者推荐辅助化疗±纵隔淋巴结 放疗（2A类证据）；术后N2的患者推荐辅助化疗+ 纵隔淋巴结放疗（2A类证据）。术后可行预防性脑 照射[36（] 1 类证据）。若不适宜手术或不愿意手术 者，推荐立体定向放射治疗后化疗（2A 类证据）， 化疗联合同步或序贯放疗（1 类证据）。若获得 CR 患者，推荐预防性脑放疗（1类证据）。

4.1.1.2.2 超出T1～2N0的局限期SCLC治疗

优先选择同步化放疗（1类证据）；如患者无法 耐受同步放化疗，序贯化放疗也是可行的选择 （1 类证据）。如果获得CR患者，推荐预防性脑放 疗（1类证据）。

4.1.1.2.3 广泛期SCLC治疗

一线治疗：推荐EP方案化疗联合阿替利珠单 抗（Atezolizumab）（1A 类 证 据）或 度 伐 利 尤 单 抗 （Durvalumab）（1A类证据）或单用EP方案化疗（1类 证据）[37-38] ；若治疗获得CR者，推荐预防性脑放疗 （2A类证据），对有脑转移患者，可行局部或全脑 放疗（2A类证据）。

二线治疗：对于一线化疗后复发或进展者， 小于或等于 6 个月内复发或进展者推荐拓扑替康 （1类证据）、伊立替康（2A类证据）、吉西他滨（2A 类证据）、紫杉醇单药化疗（2A类证据）或纳武利尤 单抗（Nivolumab）单药（2A类证据）或联合伊匹木单 抗（Ipilimumab）免疫治疗（2A类证据）。大于6个月 后疾病复发或进展者可选择初始治疗方案。但对 于既往阿替利珠单抗或度伐利尤单抗维持治疗大 于6个月后复发的患者，不推荐重新使用PD-L1抑 制剂+化疗的联合方案，建议使用卡铂+依托泊苷 或顺铂+依托泊苷方案。

三线及三线以上治疗：推荐安罗替尼（2A类证 据）、纳武利尤单抗（2A 类证据）、帕博利珠单抗 （2A类证据）或参加临床试验。

5 展望

肺癌作为人类癌症死亡的首位原因，国内外都投入了大量的人力、物力、财力进 行研究，包括肺癌的发病机制、新药研发、耐药机制等，在近年来都得到了飞速的发展。肺癌逐 渐从一种“不治之症”往“慢性疾病”发展。目前晚期非小细胞肺癌EGFR阳性患者的五年生存率 超过 30%，驱动基因阴性、PD-L1 高表达的患者 五年生存率同样超过 30%，即为明证。同时，日新月异的肺癌研究现状，也为如何在新形势下进行中西医结合治疗提出了挑战。

限于篇幅，文献引用部分略