脑干胶质瘤/脑干肿瘤（成人/儿童）-放疗视角

一、脑干胶质瘤

脑干胶质瘤（brainstem gliomas）是指病灶生发中心位于脑干（脑桥、延髓、中脑），且临床诊断为胶质瘤的疾病。该定义排除了起源于丘脑、小脑、颈髓而浸润脑干的胶质瘤。

成人脑干胶质瘤的生物学行为与儿童脑干胶质瘤存在明显差别，特别是弥漫内生型脑干胶质瘤（diffuse intrinsic braimstem gliomas，DIBG）。因为绝大部分病灶位于脑桥，所以又称为弥漫内生型脑桥胶质瘤（diffuse intrinsic pons gliomas，DIPG）。

由于脑干手术的特殊性，脑干胶质瘤的病理学诊断不一定是必须的，一般根据MRI来判定DIBG。成人和儿童的DIBG生物学行为差异主要表现在发病率、预后和活检标本的病理学诊断级别。儿童DIBG占到儿童脑干胶质瘤的80％左右，病理学诊断多为高级别胶质瘤，预后极差（OS仅为7～14个月）。成人DIBG占到成人脑干胶质瘤的45％～50％，病理学诊断多为低级别胶质瘤，预后较好（OS为4.9～7.3年）。

（一）成人脑干胶质瘤

年龄＞16周岁的脑干胶质瘤患者定义为成人脑干胶质瘤。流行病学资料显示成人脑干胶质瘤仅占到成人原发性中枢神经系统肿瘤的1.0％～2.5％，发病率较低。大部分患者以肢体乏力、视物障碍、步态障碍起病，吞咽困难、饮水呛咳、斜颈等后组脑神经损害症状起病的患者亦不在少数。体格检查常发现Ⅲ～Ⅻ脑神经损害征象、锥体束损害征象和共济失调等。

1．成人低级别DIBG 占成人脑干胶质瘤的 45％～50％，发病年龄高峰期主要集中于20～50岁。活检手术获得的病理学诊断以低级别胶质瘤（WHO II级）为主。典型影像学表现如上述，波谱磁共振（MRS）可以帮助鉴别诊断。

（1）治疗原则：对症支持治疗对于缓解患者症状尤为重要。由于脑干解剖和功能的特殊性，DIBG不能像幕上胶质瘤可以行全切／次全切除病灶，手术（活检术）目的是明确病灶性质。传统观点认为脑干手术风险大，活检术只适合影像学表现不典型的脑干肿瘤。近年来，分子病理学诊断技术飞速发展，对个体化治疗方案的选择具有指导意义。加上影像检查技术和麻醉技术的成熟，活检术并发症和死亡率较前减少，因此越来越多的学者认同开展活检术。

（2）常规放疗：是目前标准治疗手段，能够有效控制DIBG，大部分患者治疗后获得临床症状的明显缓解。放射外科如伽玛刀和射波刀的运用历史较短，对于部分经选择的患者也有一定疗效，但相关文献报道不多（详见脑干胶质瘤的放疗）。

最适合头颈肿瘤的放疗机器

（3）化疗：目前尚无确定的化疗方案在成人DIBG中的作用。但临床研究发现，替莫唑胺(TMZ)化疗方案治疗胶质瘤安全有效，可以尝试用于治疗成人DIBG。

2．恶性脑干胶质瘤 增强MRI扫描，具有显著强化灶的脑干胶质瘤。这提示病灶内血-脑屏障（BBB）破坏严重，肿瘤病理学诊断级别较高，预后极差，中位总生存期仅为1年左右。治疗原则上，向背外侧生长的肿瘤病灶能通过手术切除达到获取肿瘤标本及适当减少肿瘤负荷的目的；也可尝试行活检术，获得病理学诊断后再行后续治疗。对于恶性脑干胶质瘤，单纯放疗疗效不佳，只有12％患者能够达到影像学缓解。化疗效果也不理想，有个案报道少数病例对TMZ非常敏感。

3．顶盖局灶胶质瘤 在成人脑干胶质瘤中约占8％，肿瘤病理学诊断几乎都为低级别胶质（WHO II级），偶尔见毛细胞型星形细胞瘤（WHO I级）。手术治疗上，大部分患者能够达到全切／次全切除。有部分患者行脑室分流术后，行随访观察治疗也是一种可选的治疗策略。由于肿瘤进展慢，放疗的时机和放疗方法的选择值得探讨。该亚类成人脑干胶质瘤中预后较好的，生存期达10年的病例并不罕见。

4．背外生型脑干胶质瘤 严格意义的背外生型脑干胶质瘤是指肿瘤的生发中心位于脑干背侧，但只向背外侧方向膨胀性生长，而不向脑干内侧浸润生长的脑干胶质瘤病灶。该亚类的病理大部分为毛细胞型星形细胞瘤（WHO I级），故背外生型脑干胶质瘤在成人脑干胶质瘤中很罕见，在儿童脑干胶质瘤中较常见。由于病理学诊断级别低，手术治疗效果较理想，所以预后很好。手术全切后一般无需放化疗。

（二）儿童脑干胶质瘤

儿童脑干胶质瘤是指发病年龄＜16周岁的脑干胶质瘤患者。流行病学调查儿童脑干胶质瘤在儿童原发性颅内中枢神经系统肿瘤中占10％～20％，比例较高。其中80％左右是DIBG，预后极差；10％是背外生型脑干胶质瘤，预后较好。

MRS能帮助鉴别诊断及判断预后。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）也有助于鉴别诊断DIBG和脱髓鞘病变：在DIBG中，DTI显示的锥体束向背外侧偏移；而在脱髓鞘病变中，锥体束显示不清楚或截断。

通过活检术获得的病理学诊断往往恶性程度较高，大部分为高级别胶质瘤。

放疗是目前最常用的治疗方法，大多数患儿放疗后症状得以明显缓解，影像学检查显示病灶缩小。

关于儿童DIBG的化疗，在已完成的II期临床试验中，TMZ单药化疗方案未能提高儿童DIBG 的预后（总生存期只有9～10个月）。有一个II期临床试验的新辅助化疗方案值得期待，治疗策略为化疗-放疗（进展）-化疗，化疗方案是MTX+BCNU+顺铂+他莫昔芬。该组总生存期达17个月。

二、脑干胶质瘤的放疗

放疗是脑干胶质瘤治疗的重要手段之一，特别是DIBG患者接受标准放疗后，多数能在短期内明显改善症状，生活质量提高，生存期延长。

1．术后放疗和单纯放疗

（1）术后放疗适应证：对于外生型病变经手术后病理学检查明确为胶质瘤，特别是术后有残留者应行术后放疗；毛细胞型星形细胞瘤术后残留亦可观察，待肿瘤进展时再放疗；呈弥漫浸润方式生长的脑干肿瘤，可先给予活检，明确病理学诊断后再行放疗。

（2）单纯放疗适应证：呈弥漫浸润方式生长的脑干肿瘤，如难以行手术活检，可予单纯放疗；少数病灶局限、边界清晰且体积小的脑干肿瘤，可尝试立体定向放疗（SRT）或立体定向放射外科（SRS）治疗；SRT和SRS亦可作为常规放疗的推量照射。

2．放疗技术

（1）常规分割外照射：是目前最常用的放疗方法，疗效确切。大多数患者放疗后症状明显缓解，影像学检查显示病灶缩小（如图）。照射技术多采用三维适形（3D-CRT）或调强放疗（IMRT）技术。

放疗靶区通常为MRI（T1加权增强序列和T2／Flair加权序列）所示病灶外扩1cm左右。放疗剂量每次1.8Gy～2Gy，每天1次，每周5次；对于病理或影像学诊断为低级别胶质瘤，放疗总量以45～54Gy为宜；对于病理或影像学诊断为高级别胶质瘤，放射剂量则控制在50～60Gy。尽管早期报道超分割放疗（每次1.17Gy，每天2次，DT 70.2Gy）较常规分割方案（每次1.8Gy，每天1次，DT 54Gy）可能会提高疗效，3年生存率为21％。但随后的Ⅲ期临床试验显示，超分割方案与常规分割方案疗效无明显差别。脑干肿瘤常规分割放疗增加照射剂 量（＞60Gy）的临床研究尚未发现明确的剂量-效应关系，放射性损伤的发生概率却明显增高。

图：患者，女性，12岁，走路不稳半年，加重2周伴吞咽困难和呛咳。影像学诊断为弥漫性内生型脑桥胶质瘤，接受常规分割放疗（调强技术，每次2Gy，总剂量54Gy）。放疗10次后症状即明显改善，放疗结束时MRI检查显示病灶明显缩小

（2）SRT和SRS：是利用立体定向技术进行的放疗，目的是通过提高定位精度和摆位精度，对靶点（病灶）实施单次大剂量或少次大分割照射，包括伽玛刀、射波刀和光子刀等。目前放射外科治疗脑干胶质瘤的文献报道不多，结果显示经放射外科治疗后患者症状也多能缓解。但这些研究基本上是单中心研究，病例数少，而且对于成人和儿童、DIBG和非DIBG这两个重要参数，很少进行分组分析。值得注意的是，当肿瘤体积较大或肿瘤呈弥漫性浸润方式生长时，无论是从放射生物学、放射物理学，还是从临床疗效看，放射外科的物理学优势难以体现，而且放射外科所采用的大分割照射剂量容易造成脑干正常组织的放射性损伤，特别是晚期放射性损伤。

3．放疗并发症与处理 脑干肿瘤的放疗并发症主要是脑干放射性损伤。这是一个复杂的过程，涉及诸多因素，除了放射剂量过高外，还与放射容积大小、分次照射和总疗程时间、单次照射剂量、并发疾病有关。一旦发生放射性坏死，应早期使用足量皮质激素，并维持一定时间，酌情调整剂量。常用皮质激素有甲基强的松龙和地塞米松等。也有报道早期使用贝伐单抗能有效治疗脑干放射性坏死。

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