肺癌进入免疫治疗时代以来，患者及患者家属都希望去化疗、去放疗，只接受单纯免疫治疗，只单纯的免疫治疗能够治疗肺癌吗？

我们来看一下2022年最新的免疫治疗肺癌的新进展、新成果。

一、4MO -在 III 期 ORIENT-11 研究中，信迪利单抗+培美曲塞 (SPP) 、铂，一线治疗局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC的最终总生存期 (OS) 数据

背景：在 ORIENT-11 中，与安慰剂+培美曲塞铂 相比，1线 SPP 显著改善非鳞状NSCLC 患者 (pts) 的无进展生存期 (PFS)。该研究在中期分析达到了 PFS 的主要终点。

方法：未对表皮生长因子受体 (EGFR) 或间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 突变的未接受过治疗的局部 AMnsqNSCLC 患者随机分配到 SPP (n=266) 或 PPP (n=131)。根据 PD-L1 表达、铂类化疗和性别对患者进行分层。SPP 或 PPP 的治疗持续到疾病进展 (PD)、不可接受的毒性或最长 24 个月。PPP 组的患者在 PD 后可以跨界接受信迪利单抗单药治疗。主要终点是盲法独立放射学审查委员会的 PFS (RECIST v1.1)。关键次要终点是 OS。

结果：在数据截止时，中位研究随访时间为 30.8 个月。在入组的 397 例患者中，观察到 243 例 OS 事件（SPP：151；PPP：92），SPP 组的 mOS 为 24.2 个月，PPP 组为 16.8 个月（风险比 [HR] 为 0.65 [95% CI: 0.50, 0.85]）；2 年 OS 率为 50% (SPP) 和 32% (PPP)。所有预先指定的亚组的 OS 获益与 ITT 人群中观察到的情况基本一致。

结论：在 ORIENT-11 的最终 OS 分析中，与 PPP 作为 一线 疗法相比，SPP 在没有 EGFR 或 ALK 基因组突变的 AMnsqNSCLC 中 OS 有所改善。

说明:培美曲塞 、铂类药就是化疗药，说明化疗药给肿瘤病人的总生存时间还是延长的。

二、3MO -一线卡瑞利珠单抗+卡铂和紫杉醇治疗晚期鳞状非小细胞肺癌：III 期 CameL-sq 试验总生存期结果

背景：3 期 CameL-sq 试验在先前证明，作为晚期鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗，卡瑞利珠单抗+ 化疗与安慰剂和化疗相比，无进展生存期（PFS）有明显改善。

方法：既往未接受过全身治疗的晚期鳞状 NSCLC 患者按 1:1 随机分配接受 4-6 个周期的卡铂 (AUC 5) 加紫杉醇 (175 mg/m 2 ) 联合卡瑞利珠单抗（camrelizumab） (200 mg) 或安慰剂，每 3 周一次，然后进行维持治疗卡瑞利珠单抗或安慰剂治疗。

结果：直至数据截止日期，卡瑞利珠单抗+化疗组（n=193）的中位随访时间为 23.7 个月，安慰剂+化疗组（n=196）为 15.2 个月；Camrelizumab+化疗改善了 OS达27.4 个月 [95% CI 22.1-未达到 (NR)] ；24 个月时的生存率为 53.9% (95% CI 46.5-60.8) vs 35.0% (95% CI 28.3-41.7)，进一步的分析显示，在亚组中，camrelizumab+chemo 与安慰剂+chemo 总体上一致的 OS 改善；中位 OS 为 19.8 个月 (95% CI 14.0-26.3) 对比 14.4 个月 (95% CI 11.7-16. 8) ；在PD-L1 TPS ＜1% (HR 0.73, 95% CI 0.52-1.03) 患者中，没有观察到新的安全信号。

结论：且在长期随访后，在化疗中添加卡瑞利珠单抗显示出 OS 益处，进一步支持该方案作为晚期鳞状 NSCLC 的新一线治疗选择。

说明:卡铂 加紫杉醇就是化疗药，说明化疗药治疗晚期鳞状非小细胞肺癌，是基石，加免疫治疗后起增效作用。

三、5MO -在转移性 (m) NSCLC 中一线使用durvalumab (D)使用或不使用 tremelimumab (T) 以及化疗 (CT) 的患者报告结果 (PROs)：来自 POSEIDON 的结果

背景：在 3 期 POSEIDON 研究中，一线 D + CT 与单独 CT 相比显著改善了 mNSCLC 患者的 PFS，OS 改善的积极趋势未达到统计学意义。一线 T + D + CT 显示 PFS 和 OS 与 CT 相比具有统计学意义和临床意义的改善。

方法：患有 EGFR/ALK 野生型 mNSCLC 的患者 (n=1013) 随机 (1:1:1) 接受 一线 T 75 mg + D 1500 mg + 铂类 CT q3w ≤4 个周期，然后是 D q4w 直到进展， CT 后增加一剂 T（第 16 周）；D + CT q3w ≤4 个周期，随后 D q4w 直到进展；或 CT q3w ≤6 个周期。

结果：截至 2021 年 3 月 12 日，338、338 和 337 名患者分别被随机分配至 T + D + CT、D + CT 和 CT。基线全球健康状况/QoL、功能和症状评分在治疗组之间通常相似。HR 表明 TTD 较长，T + D + CT 和 D + CT 与 CT 在几乎所有 PRO 中，包括预先指定的症状/感兴趣领域。与单独的 CT 相比，T + D + CT 和 D + CT 的 PRO 有显著改善。

结论：在 mNSCLC 患者中，在 CT 中添加 D (+/- T) 提高了疗效，同时延缓了健康相关 QoL 的恶化。与 CT 组患者相比，T + D + CT 组和 D + CT 组患者的 TTD 时间更长，整体健康状况/QoL、功能和症状改善率更高。

说明:有疗效的治疗组少不了化疗药，免疫治疗用药后如虎添翼，延缓了健康相关 QoL 的恶化。

四、6MO - Pembrolizumab +ipilimumab 或安慰剂治疗既往未经治疗或 PD-L1评分≥50% 的转移性 NSCLC：KEYNOTE-598 3 年随访结果

背景：在第 3 期 KEYNOTE-598 研究方案中期分析 中，在 pembrolizumab (K药) 中添加 ipilimumab (I药) 并未改善 OS (HR, 1.08) 或 PFS (HR, 1.06) 。

方法：符合条件的患者按 1:1 随机分配至I药1 mg/kg 或 K药 Q6W，最多 18 剂（按 ECOG PS [0 vs 1]、地区 [东亚 vs 非东亚] 和组织学 [鳞状细胞 vs 非鳞状细胞] 分层）。所有患者均接受K药200 mg Q3W 治疗长达 35 个周期。

根据 BICR 的 RECIST v1.1，双重主要终点是 OS 和 PFS。

结果：数据截止2021 年 10 月 1 日，中位时间为 33.6个月。在对所有患者停用治疗后，各组之间的中位 OS 和 PFS 保持相似。在K+I与K+化疗组中，3-5 级治疗相关 AE 分别发生在 99/282 (35.1%) 和 57/281 (20.3%) 患者中。在完成 35 个周期的K药治疗的 52 名患者和 71 名初始接受K+I与K+化疗治疗的患者中，ORR 分别为 88.5% 和 87.3%。

结论：随着持续随访，结果并未显示I+化疗有显著生存获益；两组之间的 2 年 OS 率相似，并且单独使用K药的安全性更佳。K+化疗组中更多的患者完成了 35 个周期。K药单药疗法仍然是 PD-L1 TPS ≥50% 的转移性 NSCLC 的标准护理疗法。

说明:K+I与K+化疗治疗的患者中，ORR 分别为 88.5% 和 87.3%，K+I双免疫治疗，K+化疗治疗是免疫加化疗，疗效指标相当。化疗药仍然很重要，但也指出单独使用K药的安全性更佳。用药如用兵，化疗药开始使用，后期渐去之，只用免疫治疗维持，是个好办法。

五、108MO -在 III 期不可切除的 NSCLC (PACIFIC-6) 中序贯放化疗 (sCRT) 后使用度伐利尤单抗的安全性和有效性结果

背景：在 PH 3、安慰剂对照的 PACIFIC 试验中，同时 CRT (cCRT) 后度伐利尤单抗显著提高了 III 期不可切除 NSCLC 患者的生存率，且安全性可控。由于许多患者不适合 cCRT，ph 2 PACIFIC-6 试验 (NCT03693300) 旨在评估 sCRT 后使用度伐利尤单抗的安全性。我们报告了 PACIFIC-6 的主要安全性分析和次要疗效分析。

方法：将含有 ECOG PS ≤2 且铂基 sCRT 后无进展的患者纳入接受度伐利尤单抗 1500mg 静脉注射 q4w ≤24 个月或直到进展、不可接受的毒性或同意撤回。主要终点是度伐利尤单抗的安全性/耐受性，定义为在治疗 (Tx) 开始后 6 个月内发生的 3/4 级可能相关 AE (PRAE) 的发生率。PFS 和 ORR（研究者评估；RECIST v1.1）和 OS 是次要终点。通过 Kaplan-Meier 方法分析 PFS 和 OS。

结果：截至 2021 年 7 月 15 日，共有 117 名受试者入组；114 (97.4%) 例 PS 0/1 和 3 (2.6%) 例 PS 2。中位年龄为 68.0 岁（65.8% ≥65 岁），62.4% 为男性，37.6%/50.4%/11.1% 为 IIIA 期/B/C 非小细胞肺癌。98.3% 有过去/现在的医疗状况，主要是血管 (59.0%)、呼吸 (53.8%) 和代谢 (51.3%) 疾病。中位 Tx 持续时间为 32.0 周（37.6% 在数据截止时正在进行 Tx）。总之，94.9% 的患者有任何 AE，76.9% 的患者有 PRAE。18.8% 有 3/4 级 AE，4.3% 有 3/4 级 PRAE（1.7% 有 3/4 级 PRAE 肺炎）；所有 3/4 级 PRAE 的患者均在 6 个月内发生这些事件（4.3%；95% CI，1.4-9.7）。21.4% 和 16.2% 的 AE 和 PRAE 分别导致 Tx 中断；肺炎是导致停药的最常见 PRAE（10.3%）。2 pts (1.7%) 有致命的 AE；1 是 PRAE（肺炎）。

结论：sCRT 后的度伐利尤单抗与 PACIFIC 试验中 cCRT 后的度伐利尤单抗具有相似的安全性，并且在体弱和老年人群中显示出令人鼓舞的初步疗效。

说明:序贯放化疗 (sCRT) 后使用度伐利尤单抗的安全性和有效性得到肯定，其实所谓的单纯免疫治疗之前，需要序贯放化疗的先用兵。

六、141O - Durvalumab (D) ± tremelimumab (T) + 铂-依托泊苷 (EP) 用于 1L 广泛期 (ES) SCLC：CASPIAN 研究中长期幸存者的特征

背景：在 CASPIAN 3 期试验中，与 EP 相比，1L D+EP 显著改善了 OS，并且在中位随访 ＞ 3 年后，OS 获益持续（HR 0.71；95% CI 0.60-0.86；标称 p=0.0003）。在这里，我们评估了在 CASPIAN 中长期生存的患者的临床和分子特征。

方法：805 名 ES-SCLC 患者按 1:1:1 随机分配至 D+EP、D+T+EP 或 EP。在事后分析中，对长期幸存者（LTS；n=94）的临床特征进行了评估，定义为在 2021 年 3 月 22 日数据截止时仍存活的患者（DCO；中位随访时间 39.4 个月）。根据 OS 标志（18 个月和 36 个月）在生物标志物可评估人群（BEP）中评估 PD-L1 表达和组织肿瘤突变负荷（tTMB）。

结果：D+EP、D+T+EP 和 EP 组分别有 44 (16%)、37 (14%) 和 13 (5%) 个 LTS。LTS 在基线时某些有利预后因素的发生率略高；LTS 与 ITT 相比，脑/肝转移的发生率较低，尽管它们仍然发生在一些 LTS 中（表）。与 ITT 相比，接受 ≥4 周期 EP 的 LTS 更多，IO+EP 组的总体治疗暴露中位数更高。46 (27 D+EP; 19 D+T+EP) LTS 在这个 DCO 正在进行 D 治疗。在 IO+EP 组中，LTS 与 ITT 的 ORR 和 24 个月 PFS 率更高。LTS 和 ITT 的严重 AE (SAE) 发生率相似（表）。仅在 D+T+EP 组中，PD-L1 在 ≥1% 的肿瘤细胞 (TC) 或免疫细胞 (IC) 上的表达率（但 tTMB ＞10 mut/Mb）在 OS ≥18 的患者中富集mo vs OS ＜18 mo（表）；OS ≥36 mo 时保持富集（将提供数据）。

结论：D+EP 组的 LTS 数量是 EP 组的 3 倍以上。LTS 比 ITT 更可能具有有利的预后特征，尽管一些 LTS 在基线时有脑/肝代谢。值得注意的是，与 ITT 相比，大多数 LTS 完成了 EP 诱导，并且在 IO+EP 组中，总体治疗暴露显著增加，以及实现了更高的 ORR 和更长的 PFS。没有基于 SAE 的累积毒性的证据。

说明:小细胞肺癌，放化疗更加不能少，在此基础上加免疫治疗，患者受益度更高。

七、80O - Atezolizumab (atezo) 在 PD-L1 高表达的 II-IIIA 期 NSCLC 中的最佳支持治疗 (BSC)：来自关键 III 期 IMpower010 研究的子分析

背景：IMpower010 在切除的 NSCLC 中辅助化疗后使用 atezo 显示出显著的 DFS 益处（Felip Lancet 2021）。在中期 DFS 分析中，II-IIIA 期 PD-L1 TC ≥1% 人群（分层 HR，0.66；95% CI：0.50，0.88）跨越了显著性边界：在 PD-L1 TC ≥ 50% 亚组（未分层 HR，0.43；95% CI：0.27，0.68）中。在这里，我们对 PD-L1 TC ≥50% II-IIIA 期 NSCLC 患者进行了进一步分析。

方法：IMpower010 (NCT02486718) 研究设计和主要 DFS 分析细节已被报道（Felip Lancet 2021）。PD-L1 TC ≥50%（VENTANA SP263 检测）II-IIIA 期（UICC/AJCC v7）患者的 DFS 是预先指定的次要终点；报告的其他亚组数据是探索性的。

结果：具有 PD-L1 TC ≥50% II-IIIA 期 NSCLC（男性，77% 对 68%；III 期，46% 对 50%；非鳞状细胞，59% 对 61 %）。中位随访时间为 34.2 个月（截止日期为 2021 年 1 月 21 日）。请参阅 DFS 子组数据表。PD-L1 TC ≥50% II-IIIA 期患者的安全性与整个研究人群的安全性和 atezo 的已知安全性特征一致。该人群的初始疾病复发仅在 15/25 atezo 臂患者（60%）与 17/50 BSC 臂患者（34%）中为局部区域，仅在 6/25（24%）与 21/50 中为远处复发（42%）；在 1/25 (4%) 和 7/50 (14%) 中观察到最初的仅 CNS 复发。19 例复发的 atezo 组患者（76%）对 30 例 BSC 组患者（60%）进行了后续全身治疗（主要是化疗，60% 对 32%；免疫治疗，16% 对 38%）。

结论：在中期 DFS 分析中，具有 PD-L1 TC ≥50% II-IIIA 期 NSCLC 的 IMpower010 患者使用 atezo 对比 BSC 获得了 DFS 益处。大多数亚组的数据是一致的，尽管在该事后分析中患者数量有限。从数值上看，BSC 出现更远距离和 CNS 复发。atezo 的耐受性特征与总体人群一致，显示出积极的收益-风险特征。

说明:手术切除的肺癌，则仍然不要轻易放弃化疗，辅助化疗后，再进行免疫治疗，才会相得益彰。

八、21P - Sintilimab 联合安罗替尼治疗具有罕见 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者：II 期、单臂、前瞻性研究

背景:与经典的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变相比，罕见 EGFR 突变在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者往往预后较差。本研究旨在探讨 PD-1/PD-L1 阻断和抗血管生成治疗在具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中的疗效和安全性。

方法：纳入了 21 名在先前治疗后携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者，包括基于铂的方案和靶向治疗（不考虑 EGFR Ex20ins）。患者接受了sintilimab（抗PD-1）联合安罗替尼（多靶点抗血管生成）。主要终点是客观反应率（ORR）。

结果：在数据截止时间（2022 年 1 月 11 日），中位随访时间为 15.2 个月。在入组患者中，12 例具有 EGFR Ex20ins，其余 9 例具有 EGFR 其他突变，例如 L861Q、G719A 和 G709T。携带罕见 EGFR 突变的患者中位无进展生存期为 6.7 个月（95% CI，2.4, 11.0），6 个月 PFS 率为 52.4%。此外，在可评估疗效的 19 例患者中，客观缓解率 (ORR) 为 36.8% (7/19)，疾病控制率 (DCR) 为 84.2% (16/19)。值得注意的是，携带 EGFR Ex20ins 的患者在其他突变模式下表现出相似的 ORR/DCR 和 PFS（ORR：36.4% [4/11] vs. 37.5% [3/8]，p=1.00；DCR：90.9% [10/11]与 75.0% [6/8]，p=0.348，PFS：4.3 与 7.1 个月，p=0.327）。最常见的 3 级或以上治疗相关不良事件为高血压 (4.8%,1/21)、免疫相关性肺炎 (4.8%,1/21) 和手足综合征(9.5%,2/21)。因此，sintilimab 和 anlotinib 的使用并未导致安全问题的增加。

结论：信迪利单抗和安罗替尼的组合在具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中显示出持久的疗效和良好的耐受性。需要进一步调查以确认这种新的无化疗策略

说明:虽然这是一个典型的无化疗策略研究，但仍然要考虑采取这个策略之前，不要放弃放化疗的基本手段。

九、12P - atezolizumab 联合贝伐单抗、卡铂或顺铂和培美曲塞治疗 EGFR TKI 失败后的 EGFR 突变转移性 NSCLC 患者的 II 期研究

背景：对 EGFR TKI 的获得性耐药仍然是 EGFR 突变肺癌患者的重要障碍，特别是对于那些没有获得性 EGFR T790M的患者。目前的研究探讨了在 EGFR TKI 失败后 EGFR 突变的 NSCLC 患者中atezolizumab、贝伐单抗和培美曲塞铂联合治疗的安全性和有效性。

方法：招募了 EGFR TKI 失败后 EGFR激活突变的 NSCLC 患者但没有 T790M 突变的患者。治疗方法是每 3 周将阿特利珠单抗、贝伐单抗 (7.5 mg/kg) 和培美曲塞铂联合使用一次，直至疾病进展。终点是 ORR、PFS 和 OS。为了进行比较，我们检索了一个历史对照组，该对照组招募了 2009 年至 2020 年单次使用 EGFR TKI 失败后接受培美曲塞-铂加贝伐单抗治疗的 EGFR 突变患者。这项研究正在进行中，招募患者仍在进行中。

结果:招募了 20 名患者，中位年龄为 62 岁。七名患者在入组前服用了奥希替尼。35.0%中PD-L1表达≥1%。中位随访时间为 15.6 个月。由于在第 1 周期治疗后诊断出特发性血小板减少性紫癜，一名患者被排除在反应分析之外。ORR 为 42.1%，DCR 为 100%。中位 PFS 为 10.2 个月，OS 尚未成熟。PD-L1 ≥ 1% 的患者的 ORR 高于 PD-L1 ＜ 1% 的患者（85.7% 对 16.7%；p = 0.003）。与历史对照组(Bev/Pem/Platin) (n = 53) 相比，实验性治疗 (Atezo/Bev/Pem/Platin) 在 DCR (100.0% vs. 64.2%; p = 0.002) 和 PFS 方面显示出显著的益处（10.2 对 5.9 个月；p = 0.007）。ORR（42.1% vs. 30.2%；p = 0.401）和 OS（未成熟 vs. 19.3 个月；p = 0.134）。40.0% (8/20) 患者发生≥ 3 级不良事件，尤其是 2 例静脉血栓栓塞、1 例脑积水和 1 例肾脓肿。

结论:atezolizumab、贝伐单抗和培美曲塞-铂的联合治疗在 TKI 失败后的 EGFR 突变 NSCLC 中提供了良好的疗效。培美曲塞-铂加贝伐单抗的 DCR 和 PFS 可以通过添加 atezolizumab 得到改善。

说明:靶向治疗和免疫治疗不是万能，靶向治疗失败后，抗血管生成治疗、化疗、免疫治疗的豪华阵容有望更好地控制肺癌。

十、13P -在一线 (1L) 奥希替尼治疗后疾病进展的晚期 EGFR 突变阳性 (EGFRm) NSCLC 患者 (pts) 中使用 Durvalumab + 化疗：一项 ORCHARD 研究中期分析

背景：奥希替尼是第三代、不可逆、具有 CNS 活性的 EGFR-TKI，是晚期 EGFRm NSCLC 患者的首选 1L 治疗。使用 1L 奥希替尼的患者可能会产生治疗耐药性并经历疾病进展。正在进行的 II 期、开放标签、生物标志物导向平台研究 ORCHARD (NCT03944772) 旨在表征耐药机制并评估在 1L 奥希替尼治疗中进展的患者的新治疗组合。该中期分析报告了 durvalumab + 化疗在未检测到生物标志物耐药机制或无法获得生物标志物导向研究治疗的患者中的结果。

方法：患有 EGFRm NSCLC 的成人（WHO PS 0-1）在 TKI 后活检中没有通过下一代测序进行预先指定的改变，接受 durvalumab（1500 mg；静脉内，IV）+ 卡铂（曲线下的目标区域 5 ; IV) + 培美曲塞 (500 mg/m 2体表面积; IV) 在 21 天周期的第 1 天进行 4-6 个周期，然后在 28 天周期的第 1 天进行 durvalumab + 培美曲塞维持治疗，此后。主要终点是客观反应率（ORR）；次要终点包括无进展生存期（PFS）和安全性。数据截止日期（DCO）：2021 年 6 月 25 日。

结果：招募了 25 名患者（中位年龄 61 岁；女性，n=19 [76%]；CNS 转移，n=6 [24%]）。所有患者接受了≥75%的所有研究药物的相对剂量强度；22 pts (88%) 停止了 DCO 的所有治疗。ORR 为 12%（n=3/25；置信区间，CI：4, 25；确认部分缓解）。17/25 例患者报告疾病稳定（68%；包括 6 例未证实的部分缓解 [24%]），4/25 例患者（16%）报告疾病进展。一 (4%) pt 是不可评估的。中位 PFS 为 4.8 个月（95% CI：2.6, 7.6）。由于满足停止标准（≤10% 的机会 ORR ≥45%），招募被暂停。两名患者（8%）发生了与治疗相关的严重不良事件；没有间质性肺病事件

结论：在这个人群中，durvalumab + 化疗治疗耐受性良好，没有新的安全信号，然而，这种组合的招募已结束。

说明:靶向治疗失败后，免疫治疗是一个选择，但不宜放弃化疗的同时进行。

十一、14P -固定剂量纳武单抗 (NIVO) 作为亚洲晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者 (pts) 的二线 (2L) 治疗 (tx)：CheckMate 870 长期结果

NIVO 在中国被批准为 2L治疗，通过基于体重的 60 分钟 (min) 输注治疗晚期 NSCLC。我们进一步研究了通过 30 分钟输注更方便的剂量给药在晚期 NSCLC 患者中的安全性和有效性，包括由于乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的患者。

方法:亚洲（主要是中国人）患有既往接受过治疗的晚期 NSCLC 患者每 2 周（Q2W）接受 240 mg NIVO 240 mg，每 2 周（Q2W）持续长达 2 年（y）。通过 HBV 感染状态（主要终点）分析高级别（G3-5）选择 tx 相关不良事件（sTRAE）。次要和探索性终点包括 pt 亚组中的疗效和患者报告结果 (PROs)。

结果:总共治疗了 400 名患者：383 名非 HBV 感染；34 EGFR 阳性（+）；168 和 174 的 PD-L1 分别≥1% 和 ＜1%。中位 (med) 年龄为 61 岁。大多数患者为男性（78.5%）、非鳞状组织学（65.8%）和IV期（77.3%）疾病。最短随访时间 (f/u) 为 35.4 个月 (mo)，med tx 持续时间为 3.24 个月。在 37.6 个月的 med f/u 时，无论 HBV 状态如何，G3-4 sTRAE 的发生率都很低。没有报告 G5 sTRAE。非 HBV 和 HBV 感染者的 Med 总生存期分别为 14.2 (12.3–18.1) 和 22.3 (10.0–NA) 月，EGFR+ 和阴性的 19.3 (11.2–31.7) 和 13.7 (11.5–18.1) 月，以及 19.3 (12.9) 月–23.5) 和 13.3 (10.9–17.7) 个月用于 PD-L1 ≥1% 和 ＜1% 亚组。在这些亚组中，PROs 中未观察到与基线相比的显著变化。

结论:无论 HBV、EGFR 和 PD-L1 状态如何，NIVO 240 mg 30 分钟输注 Q2W 在接受过治疗的晚期 NSCLC 的亚洲患者中均具有良好的耐受性。结果与 CheckMate 078 研究一致。鉴于亚组样本量较小，应谨慎解释数据。

说明:免疫治疗有其安全性的问题，尤其是对各脏器导致的免疫性炎症，中国是肝炎大国，免疫治疗是否会导致免疫性肝炎，是需要十分关注的问题。单纯性的免疫治疗肺癌，不能成为最终选择。

十二、研究认为新辅助免疫治疗将病理完全缓解率翻14倍。看看是不是只要单纯免疫治疗来治疗肺癌。

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的最主要原因之一。即使是早期肺癌，患者的整体生存预后也可能要落后于其他常见类型的早期癌症，如结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。由于早期肺癌患者同时存在局部/区域复发或转移复发的可能，因此患者五年生存数据仍不理想。手术是早期肺癌根治性治疗的重要手段，但是绝大多数患者存在较高的术后复发风险，并因此而失去重要治愈机会。术前/术后给予患者以铂类药物为基础的化疗仅能提高患者五年生存约5%。如何通过术前系统性药物治疗（新辅助治疗）进一步改善早期肺癌患者的生存预后，降低其术后复发风险呢？近日，Check-Mate 816研究的分析结果公布，研究结果显示，术前采用“免疫联合化疗”的新辅助治疗方案对比单用化疗治疗，能显著改善早期（IB期至IIIA期）可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无事件生存期（EFS）和病理学完全缓解（pCR）率，且并不会增加不良事件的发生率或影响接受手术治疗的可行性。相关重要试验结果在2022年美国癌症研究协会年会（AACR 2022）上公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。论文作者强调，这项研究系“首次证实I~III期NSCLC患者在术前化疗的基础上联合免疫治疗能够显著改善预后”。值得关注的是，研究中患者的复发率降低近40%，也就是说有相当比例的患者或能通过术前新辅助免疫治疗进一步实现治愈目标。论文指出，约20%~25%确诊为NSCLC的患者可接受手术切除治疗，但是近30%~55%的患者在根治性手术治疗后存在复发或最终死亡的可能。既往研究显示，对于可切除的NSCLC患者而言，在手术的基础上联合术前新辅助以及术后辅助化疗，对比单用手术治疗在五年无复发生存或总生存方面带来的获益十分有限。不仅如此，很少比例的患者能在术前新辅助化疗方案治疗后出现pCR（即肺部及淋巴结无残余肿瘤细胞）。通常而言，新辅助治疗后出现病理学完全缓解的患者，其总生存和无进展生存时间显著更长。在肺癌患者的早期临床试验中，基于纳武利尤单抗的新辅助治疗方案显示出可观的临床疗效，并能提高患者病理学完全缓解率。然而，免疫联合化疗新辅助治疗方案的早期临床试验结果仍需大型3期临床试验的数据进一步加以证实。Check-Mate 816研究是一项国际、标签开放、3期临床试验，旨在评估可切除NSCLC患者接受纳武利尤单抗联合化疗（3个周期）或单独化疗（3个周期）新辅助治疗的安全性和疗效差异。

研究中纳入IB期至IIIA期可切除NSCLC患者（不存在ALK易位或EGFR突变），并按照1:1的比例随机分配接受纳武利尤单抗（360 mg）联合以铂类药物为基础的化疗，或单用以铂类药物为基础的化疗进行治疗，新辅助治疗3个周期后进行手术切除（新辅助治疗完成后6周内），术后两组患者均接受长达4个周期的辅助化疗、放疗或放疗+化疗。研究主要终点为EFS和pCR率。关键终点包括主要病理缓解、至死亡或远处转移时间以及患者总生存。此外，研究还对所有接受治疗患者的安全性进行了评估。结果显示， 2017年3月至2019年11月期间当前研究共招募773例患者，其中505例接受了随机分组，358例患者被分配至纳武利尤单抗联合化疗组（179例）或化疗组（179例），每组176例患者接受了治疗。在患者至少随访21个月的基础上，研究显示，接受纳武利尤单抗联合化疗方案治疗的患者中位EFS为31.6个月（95%CI，30.2~未达到），接受化疗治疗的患者中位EFS为20.8个月（95%CI，14.0~26.7），两组患者疾病进展、疾病复发或死亡的风险比（HR）为0.63（97.38%CI，0.43~0.91；P=0.005）。

治疗1年后，联合治疗组无进展生存或无复发生存的患者比例约为76.1%，化疗组为63.4%。治疗2年后，预估比例分别为63.8%和45.3%。研究中绝大多数亚组的EFS分析结果均支持纳武利尤单抗联合化疗治疗疗效优于单用化疗。值得关注的是，分析结果显示，IIIA期患者对比IB期或II期患者，PD-L1表达水平更高（≥1%）的患者对比于PD-L1表达水平较低（＜1%）的患者，非鳞癌患者对比鳞癌患者，前者的EFS获益程度要更为显著。该项研究中，两组患者出现pCR的比例分别为24.0%（95%CI，18.0~31.0）和2.2%（95%CI，0.6~5.6），比值比（OR）为13.94（99%CI，3.49~55.75；P＜0.001），且无论患者疾病分期、PD-L1表达或组织学类型如何，研究中所有关键亚组的病pCR分析结果均支持纳武利尤单抗联合化疗治疗疗效优于单用化疗。此外，联合治疗对比单独化疗，患者的主要病理缓解比例也更高（36.9% vs. 8.9%；OR=5.70；95%CI，3.16~10.26）。

在首次预设中期分析中，两组治疗组患者的中位总生存数据尚未可得，死亡风险比为0.57（99.67%CI，0.30~1.07），虽然未达到显著性差异标准，但显示出潜在获益趋势。在接受随机分组的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组中分别有83.2%和75.4%的患者接受了手术。与单独化疗相比，联合治疗组患者微创手术更常见，肺切除术更少见，未观察两组患者手术延迟，治疗相关不良事件的发生数量存在明显差异。安全性方面，纳武利尤单抗联合化疗组和单用化疗组患者分别有33.5%和36.9%出现3级或4级治疗相关不良事件。

总体而言，Check-Mate 816研究的结果证实，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗方案对比单用化疗，能显著延长可切除NSCLC患者的EFS，降低患者疾病进展、复发或相关死亡的风险达到37%。与此同时，免疫+化疗新辅助组合提高了患者的pCR率，即从2.2%提高至24.0%，提高近14倍。

此外，其他关键预后指标，如总生存、至死亡或远处转移时间、主要病理缓解等，分析结果也均支持纳武利尤单抗联合化疗治疗疗效优于单用化疗。安全性方面，在新辅助化疗的基础上联合使用纳武利尤单抗并未增加患者不良事件的发生率，也并未影响患者手术的可行性。值得关注的是，探索性分析发现，患者治疗前ctDNA水平或可作为术后疾病复发的潜在预测因子，术前新辅助治疗如果能够更好地清除患者体循环中的ctDNA，那么患者或许能够取得更好的预后结果。论文同期评论指出，目前早期肺癌的治疗仍存在巨大挑战，而新辅助治疗在早期肺癌中的成功探索预示着肺癌治疗新纪元的到来，如果我们能够将免疫联合治疗方案与抗肿瘤疗效评估（如病理学完全缓解评估）有机结合在一起，那么未来将有望进一步降低早期肺癌相关死亡。

因此，目前形成国内外普遍如下观点：化疗+PD-1/PD-L1应该成为NSCLC新辅助治疗的首选，论据如下:

1、早期肺癌的治疗仍存在未满足临床需求

即使接受根治手术后，仍有超过20%的I期、50%的II期和60%的IIIA期NSCLC患者生存期不超过5年。而且在手术切除的患者中，远处转移风险甚至可能大于局部复发风险，这突出了早期NSCLC患者需要更早更好的全身控制。增加新辅助/辅助化疗相比单纯手术对早期NSCLC患者的5年生存率也只提高了不到5%，2018年诊断为II期NSCLC的患者的标准治疗与2008年相比基本没有变化。这远远低于过去十年免疫治疗发展带来预期，突出在早期肺癌中存在明显未满足的治疗需求。

2、免疫检查点抑制剂在辅助治疗中疗效显著

2021年10月，FDA基于IMpower010研究结果批准阿替利珠单抗（Atezolizumab）用于PD-L1 TC≥1%的接受完全手术切除或铂类药物治疗后的早期NSCLC患者的辅助治疗。结果显示对于手术切除的II-IIIA期NSCLC患者，辅助化疗后继续进行阿替利珠单抗治疗与最佳支持治疗（BSC）相比能够显著延长无癌生存期，复发或死亡风险降低21%；PD-L1 TC≥1%的患者获益更大，复发或死亡风险降低34%。尽管治疗组中的大部分获益是有PDL1高表达人群（PD-L1 TC≥50%）驱动的，对于PD-L1 TC＜1%和1-49%的患者，阿替利珠单抗没有表现出具有统计学意义的改善。但这还是给早期NSCLC患者带来兴奋和希望。

3、新辅助免疫治疗可能比辅助免疫治疗效果更好

早在2016年就有专家根据临床前小鼠模型研究的结果证明新辅助免疫治疗较辅助免疫治疗显著提高消除转移肿瘤病灶的疗效。后续还有研究证实新辅助阻断PD-L1通路增强系统性抗肿瘤T细胞的潜在机制。阻断PD-1可导致肿瘤微环境内的肿瘤特异性T细胞克隆“原位”扩增，这种扩增和激活很大程度上受PD-L1和PD-L2表达的树突状细胞的驱动。传统新辅助化疗力求缩小肿瘤病灶，获得术前降期的目的，而新辅助免疫疗法旨在增强机体对肿瘤抗原的全身免疫力，消除微转移肿瘤病灶。与原发性肿瘤切除后仅针对微转移病灶的辅助治疗相反，免疫新辅助疗法可利用原发性肿瘤中更高水平的内源性肿瘤抗原来增强T细胞的启动。所以从机制上来说，早期肿瘤患者的免疫系统相对完好，免疫治疗可以杀伤肿瘤细胞、消除微转移灶，获得术前降期，降低术后复发，为后续治疗创造了条件。

4、免疫联合化疗新辅助治疗疗效显著且安全性可控。

疗效方面，从阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂在ⅠB-ⅢA期可手术NSCLC首次新辅助治疗的II期试验得到积极结果开始，到度伐利尤单抗（Durvalumab）开展SAKK 16/14 II期试验和纳武利尤单抗的NADIM II期试验，以及第一个III期试验CheckMate 816的优效试验结果都证明了免疫联合化疗新辅助治疗疗效是确切的。

在毒性方面，阿替利珠单抗II期试验中3-5级不良事件主要归因于化疗，50%的患者发生中性粒细胞减少。CheckMate 816中纳武利尤单抗化疗联合化疗未增加TRAE，未导致治疗相关死亡，而化疗组有3例。此外从手术角度看，与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗组接受手术的患者比例更高（83%vs.75%），表明纳武利尤单抗联合化疗提高了手术的可能性。与此同时，纳武利尤单抗联合化疗组的肿瘤完全切除（R0）率也比单用化疗组更高（83%vs.78%）。

其实纳武利尤单抗也做过免疫双药的探索，但是安全性不理想。Joshua E Reuss等人发表研究结果显示纳武利尤单抗+ipilimumab新辅助治疗的I/II期研究的安全性结果显示67%患者出现治疗相关不良反应（TRAE），33%为3级或以上。Tina Cascone等人发表研究结果显示纳武利尤单抗+ipilimumab对比纳武利尤单抗单药新辅助治疗的II期研究的安全性结果显示纳武利尤单抗+ipilimumab组3-5级TRAE的发生率为10%，纳武利尤单抗单药为13%。这些安全性信号表明新辅助免疫双药的方案还需进一步研究以确定最有可能获益的患者人群。

5、未来将有更多临床试验可以验证新辅助免疫治疗病理缓解和生存期之间的相关性。

最后还有一个有争议的点是早期NSCLC 新辅助免疫治疗疗效评估主要依赖于病理完全缓解率（pCR）和主要病理缓解率（MPR，定义为术后标本中残余存活肿瘤细胞在肿瘤床中的占比小于等于10%），但它们是否就是可靠的替代指标呢？还是应该使用EFS、DFS和OS这样更确定的终点指标呢？这一点我们可以回看新辅助化疗的历史数据。其实新辅助化疗后pCR的改善与生存期结果相关的数据此前就已有报道。而且现在有越来越多的新辅助免疫治疗的试验在进行，病理缓解和生存期之间的相关性在未来有足够的数据可以验证，CheckMate 816 EFS的最近结果也正好证明了这一点。还有新辅助免疫治疗疗效的潜在机制和新辅助免疫联合化疗试验的综合中期结果都是鼓励临床医生和患者选择新辅助免疫联合化疗的信心。

综上可述，为了给早期NSCLC患者更早更好的全身控制，新辅助免疫联合化疗有潜在的生物学机制，良好的疗效以及可控的不良反应，化疗+PD-1/PD-L1应该成为NSCLC新辅助治疗的首选。

上述所有文献综述研究显示，免疫治疗是治疗肺癌的重要手段，单纯免疫治疗肺癌是不够的，肺癌的综合治疗才是正道。