遗传性肾炎（Alport 综合征）

一、概述

遗传性肾炎又称(Alport综合征，AS)，是一种遗传性疾病，也称家族性出血性肾炎、遗传性进行性肾炎、遗传性慢性进行性肾炎、遗传性慢性肾炎。本病以血尿、慢性进行性肾功能衰竭为主要特征，部分病人可以合并感觉神经性耳聋及眼部疾病，该单基因遗传病发病机制尚不清楚。病理特点是肾内有泡沫细胞及肾小球基底膜的致密层分离并有电子致密微颗粒沉积。主要并发症有非特异性病变，如甲状腺疾病、IgA缺乏、球后视神经炎、升主动脉瘤、肛门直肠畸形、精神病和纤维肌性发育不良等。女患者预后较好，一般可存活到60岁以上；男性患者多在30岁以后发生肾功能衰竭。男性预后比女性差；发生重度蛋白尿及肾病综合征者预后差；耳聋严重者预后差，尤其男性患者。肾外疾患出现愈早，尿蛋白愈多，预后愈差。

二、症状体征

1.肾脏表现:最早期最常见的表现为持续性或再发性血尿，常于5岁之前出现，随着年龄增长可以出现蛋白尿，甚至可以出现肾病综合征，少数以泌尿系统感染为主要表现。

2．肾外表现:主要表现为神经性耳聋以及近视、斜视、白内障及眼底病变等。此外，部分病人有智力迟钝、血小板减少等。

三、临床关键点

1.肾异常、听力障碍及眼部异常，是该病的特征性体征。

2.肾/皮肤组织免疫荧光染色IV型胶原α链分析及肾组织电镜检查，是该病诊断中最重要的辅助检查。

3. 肾/皮肤组织免疫荧光染色检查与基因检测是确诊的两个重要手段。

4.该病的遗传方式多样，应根据家族史与病因诊断结果做遗传咨询。

5.无有效治疗手段，主要是对症治疗。

6.产前诊断是唯一的预防途径。

7.由于有显著的遗传异质性，对无法明确病因的家系，不宜做产前基因诊断。

四、遗传方式

Alport综合征是单基因遗传病，遗传方式有异质性较大，共有3种遗传方式。

1X连锁显性遗传(XLD) 为本病主要遗传方式。由于致病基因在X染色体上，故遗传与性别有关。母病传子也传女，子女得病机会均等，为50%。父病不传子，却传全部女儿。女性患者多于男性患者。男病情重于女，因为女性还有一条正常的同源染色体(杂合子)，男性只有1条X染色体(半合子)。

该致病基因是COL4A5，定位于Xq22.3，编码蛋白是胶原Ⅳα链亚单位α5(Ⅳ)。85%的患者是COL4A5突变。

2.常染色体显性遗传(AD) 1/7～1/3家系按此方式遗传。由于致病基因在常染色体上，故遗传与性别无关。患病父或母亲的儿女得病机会相同，均约一半，父病能传子。患者病情轻重与性别无关，男、女病情严重度相似。

该遗传方式的致病基因有2个， COL4A3及COL4A4定位于2号染色体2q36.3。15%的患者是COL4A3及COL4A4突变。

也有文献说还有致病基因COL4A1及COL4A2，定位于13号染色体。

3.常染色体隐性遗传(AR) 1本病遗传的家系很少。该致病基因虽也在常染色体上，但杂合子的表现型正常，惟纯合子才显出疾病，故有临床症状的患者常为近亲婚配的子女。父母皆为致病基因携带者，则其子女患病机会为1/4，成为表现型正常的致病基因携带者机会为1/2。致病基因也是COL4A3及COL4A4，也定位于2号染色体上。这两个基因突变占隐性突变致病的75%。

本病还常见下列遗传现象：在某些显性遗传家系中，本身不表现疾病，却能传病给子代的致病基因携带者，这些致病基因携带者的产生与杂合子不全外显率有关，多见于女性。在显性遗传家系中，虽然多数患者肾、耳、眼病变并存，有少数患者仅有肾炎或耳聋，疾病表现不一致现象，与临床表现的多样性与致病基因表现度不同相关。仅表现为肾炎或耳聋患者的子代，又可能因致病基因表现度改变，重新使肾、耳、眼病变一并呈现。

少数患者疾病非遗传而来，系由基因突变引起，这类患者占全部患者的15%～18%。

五、基因型与表型的相关性

1. 当COL4A5基因有大的重排、无疑义突变时，X连锁遗传患者有50%风险在20岁之前发生终末期肾病（ESRD），90%的在风险在30岁前发生ESRD，有50%的风险在10岁前发生风险。

2.当COL4A5基因有剪切位点突变时，X连锁遗传患者有50%

风险在25岁之前发生ESRD，70%的在风险在30岁前发生ESRD，有50%的风险在10岁前发生耳聋。

3.当COL4A5基因有错义突变时，X连锁遗传患者有50%风险在

30岁之前发生ESRD，在20岁之前发生耳聋的风险低于50%。

4.当COL4A5基因有缺失或导致蛋白截短基因内有效缺失时，其发生前圆锥形晶状体的风险显著高于该基因错义突变或剪切位点突变的患者。所有发生弥漫性平滑肌瘤的X连锁遗传家系，均有跨COL4A5基因5^，-端至COL4A6第2内含子的大缺失，当缺失范围超过COL4A6第2内含子时，则不发生平滑肌瘤，仅COL4A6的突变也不会导致该病的发生。

六、遗传咨询

1.X连锁遗传家系 有7个要点。

（1）男性患者的父亲不会吓呆致病基因或发病，但当家族中出现2个或2个以上男患者时，患者的母亲肯定是致病基因的携带者；由于10%~15%的男性患者的基因突变是新发的，因此，当家系中只有1个男患者时，患者的母亲有85%~90%可能性是携带者；男患者的母亲应每年做尿检及血压测量，如患者基因突变已知，其母亲应做基因检测。

（2）家系女患者的双亲均可能携带致病性突变，10%~15%女性患者的基因是新发突变，因此，女性患者的双亲之一有85%~90%的可能性携带致病性突变；女性患者的双亲应该每年做尿检及血压测量，如患者基因突变已知，双亲应进行基因检查。

（3）如患者（无论男女）的母亲是携带者，则患者的同胞中有50%的会遗传到致病性基因，男性获得致病基因后会发病，女性则不一定发病。

（4）如果女性患者的父亲携带致病性基因，患者男性同胞均不会发病，女性同胞均会获得突变基因，发病与否，则不确定。

（5）如果患者双亲均无致病性突变，患者的同胞发病的概率很低；但应考虑双亲是否有生殖细胞突变嵌合的可能性。

（6）男患者的男性后代均不会获得致病性突变基因，女同胞均会获得该突变基因，发病与否，不能确定。

（7）女性患者的后代每个人都有50%患得致病性基因的可能性，获得后，男孩发病，女孩发病与否，则不确定。

2. 常染色体隐性遗传家系 有3个要点。

（1）患者双亲肯定是致病新基因携带者，约有50%的携带者会有镜下血尿，但很少会发展到蛋白尿、高血压及肾功能不全。

（2）患者同胞有1/4的概率会获得2个致病基因而发病，1/2的是杂合子，1/4的同胞完全正常；未发病的同胞中，2/3的是杂合子。

（3）患者的后代肯定是致病基因的携带者。

3.常染色体显性遗传家系 有3个要点。

（1）大多数患者的双亲之一是患者，如果出现新发突变，或双亲发生死亡较早的情况，可能出现阴性家族病史。

（2）双亲之一患病，患者同胞中50%的概率会发病，如果双亲无病，同胞患病概率较低。

（3）患者后代有50%的概率会发病。