CART在实体瘤中效果为什么没有血液肿瘤好？

2021年刚刚过去，回顾2021年国内肿瘤治疗，CAR-T的上市一定是一件大事，“120万一针”、“抗癌神药”，CAR-T惊人的疗效和高昂的价格让大家对其治疗范围充满期待。

很多患者也来咨询，CAR-T能不能用来治疗肺癌、肝癌等实体肿瘤？可惜的是，目前国内上市两款CAR-T产品都是针对成人复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），全球范围内获批的适应症也多是血液瘤，在实体瘤中尚未获批。

实体实体瘤——CAR-T治疗的困境

从发病人数上看，血液瘤约占全球恶性肿瘤发病人数的10%左右，而90%都是实体瘤，比如大家熟悉的胃癌、食管癌、乳腺癌等等^[1]。

但是，在CAR-T治疗方面，目前所有获批的产品都是面向血液瘤，而实体瘤迟迟没有突破。究竟是什么原因呢？

1、实体瘤靶点复杂，不好“定位”

我们知道， CAR-T的原理就是给T细胞装上“导航装置”CAR，这个“导航装置”能够识别肿瘤细胞表面的特殊抗原“靶点”。 CAR-T 能否准确地找出并攻击肿瘤细胞，关键看这个“靶点”选的好不好。

好的“靶点”最好只在肿瘤细胞上表达，正常细胞表达较低甚至不表达，这样 CAR-T 就有针对性。靶点选得好，不仅会让 CAR-T 识别肿瘤细胞的效率大大增强，也会明显降低不良反应， CAR-T 不会攻击人体其他正常细胞。

在血液瘤中，CD 19 是一个明星靶点，目前国内上市的两款CAR-T产品都是针对这个靶点的。 CD19 在B细胞相关的白血病和淋巴瘤细胞中表达很高，但是在正常的B细胞中表达较少，因此相关的CAR-T产品拥有良好的治疗效果。

但是在实体瘤中，很难找到标志性的抗原作为“靶点”，很多抗原是肿瘤细胞和正常细胞都表达的^[2]。

此外，实体瘤的异质性很强。所谓异质性，就是一块肿瘤组织中，很有可能是由成千上万不一样的肿瘤细胞组成的，这些肿瘤细胞具有不同的抗原和特征^[3]。而 CAR-T 通常只能打击某一类肿瘤细胞，因此对于实体瘤整体的杀伤效果并不好。

2、实体瘤具有致密的组织结构

与分布在全身的血液肿瘤不同，实体瘤通常是一个致密的组织，就像是有着层层“防御工事”的军队， CAR-T 细胞只能接触到外面一层肿瘤细胞，对于内部的肿瘤细胞无能为力。

另一方面，? CAR-T 细胞能否大量激活和扩增，取决于它能不能充分接触到具有“靶点”的肿瘤^[3]。 在实体瘤的治疗中，? CAR-T 细胞只能与外层的肿瘤细胞接触，无法大量激活和扩增；而好不容易浸润到肿瘤组织内部的 CAR-T ，也会因为缺乏扩增的环境，不久就“损兵折将”了。

3、复杂的肿瘤微环境

实体瘤的内部并不单纯只有肿瘤细胞，还有很多种其它类型的细胞——比如肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞、血管内皮细胞等等^[3]。这些细胞很大一部分都是肿瘤的“帮凶”， 它们会抑制免疫细胞（如 CAR-T 细胞）的功能，还会帮助肿瘤细胞快速生长。

因此，就算 CAR-T 细胞突破实体瘤的表面，进入到肿瘤内部，它们还将面临生存环境更加恶劣的“巷战”，能够存活并发挥作用的 CAR-T 细胞将少之又少。

不过，随着科学的发展和技术的进步，我们也有理由相信，未来CAR-T一定能突破实体瘤治疗的困局，造福实体瘤患者。