高强度超声聚焦治疗子宫腺肌症

中国实用妇科与产科杂志 2019-07-06

作者：叶明珠，薛敏，中南大学湘雅三医院妇产科

子宫腺肌病（adenomyosis，AM）最早由病理学家von Rokitansky在1860年进行了报道，随后在1925年Frankl将其定义为“子宫内子宫内膜异位症”。子宫腺肌病的发生是由于子宫内膜的腺体及间质组织深入生长于子宫的肌层中，从而导致子宫肌层增生及肥大，并出现一系列症状，如疼痛（包括痛经、慢性盆腔疼痛及性交痛等）、月经过多及不孕等，严重影响女性的身心健康。因此，在过去的100余年间，关于子宫腺肌病的相关报道层出不穷，其中不乏对子宫腺肌病治疗方法的研究。已证实药物及手术治疗是其有效的治疗方法，且已成为临床常用的传统治疗方法。但由于子宫腺肌病为慢性雌激素依赖性疾病，通常病灶与正常子宫肌层常界限欠清甚至弥漫性分布，导致保留子宫的传统治疗方法常疗效有限且复发率极高。因此，子宫腺肌病已成为妇科良性病变子宫切除的重要原因之一。为此，探索更微创、更高效、保留子宫的子宫腺肌病治疗方法一直是妇科研究的重要方向。近年来，随着介入技术的不断发展，许多介入相关的微无创方法不断应用于子宫腺肌病的治疗中，并取得了较好的疗效，为子宫腺肌病的保守治疗提出了新的思路及理念。其中，高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）是相关研究的热点，现对HIFU在子宫腺肌病治疗中的应用综述如下。

1 高强度聚焦超声

HIFU是一种将医学与现代工程技术相结合而发展出的新兴的局部无创治疗方法。HIFU技术最早由美国Fry兄弟于20世纪50年代提出，他们报道了产生HIFU的装置，并报道了采用这一设备成功在实验动物中枢神经系统的特定部位形成破坏灶同时对周围正常组织没有产生影响。此后由于技术水平的局限，HIFU治疗一直发展缓慢，直到20世纪90年代随着影像学及计算机系统的发展，1997年我国重庆医科大学率先将其应用于临床。

HIFU是利用超声的特性及生物学效应对病变进行消融治疗。超声波具有良好的方向性、可穿透性及组织吸声等特性，而HIFU正是利用超声的这些特性，将超声发射器发射的低声强超声波的能量精准的聚焦于体内病灶处，从而达到既破坏病灶又不损伤周围正常组织的目的。而HIFU对病灶组织破坏作用产生的原理则与超声波的一系列生物学效应有关。其中最重要的是热效应，HIFU能够瞬时使聚焦部位病变组织升温至60℃以上，从而使组织发生不可逆性凝固性坏死。此外，当超声能量集中于组织内的微气泡时，能够使微气泡崩解，从而瞬间产生高温、高压等生物学效应即空化效应，同样在HIFU治疗中起到重要作用。此外，超声的机械效应、弥散效应等也起到一定的作用，甚至有研究证实HIFU能够提高治疗局部的特异性及非特异性免疫能力，从而通过免疫反应杀伤病变细胞。

通常情况下，为了增强HIFU焦点处的能量，更好的控制焦点的位置，聚焦超声的焦点是极小的。而临床上治疗体积较大的病灶时，常在诊断超声或磁共振（MRI）等影像学设备的引导下，在计算机的控制下使HIFU的焦点能够自由的从“点”到“线”、到“面”、最后到“体”进行移动，对病灶整体进行扫描，使病灶整体发生凝固性坏死，后逐渐被机体所吸收，从而起到治疗病灶的作用。

目前，HIFU已较广泛的应用于多学科的多种良恶性疾病的治疗，如乳腺肿瘤、肝脏肿瘤、肾脏肿瘤等。在妇科方面也可用于子宫肌瘤、子宫腺肌病、胎盘植入、剖宫产切口部位妊娠等多种疾病。

2 HIFU在子宫腺肌病中的应用

2.1 HIFU治疗子宫腺肌病的疗效 随着HIFU在妇科疾病中应用的不断发展，结合子宫腺肌病的临床特点，经过大量的探索研究，HIFU现已在子宫腺肌病的治疗中应用的较为广泛。应用初期，2003年杨竹等对7例因子宫腺肌病行子宫全切术患者，开腹后直视下对病变进行HIFU治疗，切除子宫后取标本进行病理检查，发现HIFU使照射部位病灶发生凝固性坏死，对在体人腺肌瘤的平滑肌细胞、腺体细胞和间质细胞均具有杀灭作用，为HIFU治疗子宫腺肌病的临床应用提供一定的理论基础。2006年Rabinovici等报道了1例采用MRI引导下HIFU成功治疗子宫腺肌病的病例。

此后，关于HIFU治疗子宫腺肌病的安全性及可行性临床研究不断涌现。Fukunishi等对20例MRI引导下HIFU治疗的子宫腺肌病病例进行了报道，所有20例患者均完成治疗，无严重并发症发生，且在随后6个月的随访中，患者平均子宫体积缩小约12.7%，同时症状严重程度评分也显著改善。Fan等则报道了10例经MRI引导下行HIFU治疗的10例有症状的子宫腺肌病患者情况，在治疗后即刻子宫腺肌病病灶内出现明显的无灌注区，在随后12个月的随访中，患者症状评分显著降低，且所有10例患者治疗中及治疗后均无严重并发症发生。这些结果初步证实了HIFU治疗子宫腺肌病的安全性及有效性。

随着HIFU在子宫腺肌病治疗中应用的不断普及，越来越多大样本的临床研究更进一步证实其具有良好的疗效。我们前期对我中心行HIFU治疗的40例子宫腺肌病患者进行了回顾性分析，结果显示治疗后3个月，患者症状改善率为75%，子宫缩小患者比例为88.5%，且治疗疗效与患者病灶弥散程度、病灶血流情况、消融比例及消融后灰度变化情况有关。Zhang等分析了202例超声引导下HIFU治疗子宫腺肌病患者的疗效，发现所有患者均只行1次治疗，且治疗后患者的月经过多及痛经症状的严重程度评分均显著下降。此外还有相关的长期疗效研究。Shui等对350例超声引导下HIFU治疗的子宫腺肌病患者的疗效进行了最长达2年的随访，结果显示所有患者均成功进行HIFU治疗，350例患者中有224例患者完成了治疗后2年的随访，其中具有痛经症状的203例患者中，在随访3个月、1年及2年时症状缓解率分别为84.7%，84.7%和82.3%；而具有月经量多症状的109例患者中在随访3个月、1年及2年时症状缓解率分别为79.8%，80.7%和78.9%。Liu等报道了230例超声引导下HIFU治疗的子宫腺肌病患者中定期随访的203例患者的疗效，其平均随访时间为40（18～94）个月，其中有173例患者的痛经症状明显缓解。这些大样本、远期疗效研究更进一步肯定了HIFU治疗子宫腺肌病的作用。

2.2 HIFU治疗子宫腺肌病的适应证及禁忌证 虽然HIFU治疗子宫腺肌病疗效确切，但并非所有的子宫腺肌病患者均适合HIFU治疗。目前，对于HIFU治疗子宫腺肌病的具体适应证及禁忌证尚无明确的统一标准，在此只能对相关文献进行总结。

其中治疗适应证主要包括：（1）超声及MRI检查提示典型的子宫腺肌病表现，且病变处肌壁厚度至少为3cm。（2）具有痛经和（或）经量增多症状。（3）绝经前女性。（4）机载影像学设备定位成功，有足够声通道。（5）患者能够进行正常交流从而保证治疗顺利进行。（6）患者同意进行超声消融治疗。

而其禁忌证则主要包括：（1）盆腔急性感染或慢性盆腔感染急性发作。（2）月经期，妊娠（包括可疑妊娠）及哺乳期等。（3）MRI提示病变不排除恶变者。（4）下腹部多次手术史，瘢痕形成严重者。（5）具有下腹部恶性肿瘤放疗病史导致盆腔组织纤维化严重者。（6）严重的心、脑、肺等重要器官功能障碍，无法耐受治疗或治疗中镇静镇痛者。（7）患者无法耐受保持俯卧位至治疗完成者。

但在临床应用中应认识到，随着相关临床研究的不断进展，HIFU治疗子宫腺肌病的适应证及禁忌证不是一成不变的。如在最初的研究中，由于该治疗方法对患者妊娠影响尚不明确，常要求患者无生育要求，但通过HIFU治疗子宫腺肌病后患者妊娠结局相关研究证实，HIFU治疗对患者妊娠无不良影响，因此，目前有生育要求已不再是HIFU治疗的绝对禁忌证。此外，基本上所有相关研究中纳入的患者均为病变处肌层厚度≥3cm者，但目前也有少数相关研究证实3cm以内患者同样可能取得较好的疗效，但仍待进一步的临床研究证实。

2.3 HIFU治疗子宫腺肌病的并发症 HIFU治疗子宫腺肌病效果良好，同时具有明显的无创优势，但并不代表在其治疗中无并发症发生。通过大量临床实践发现，HIFU在子宫腺肌病治疗中及治疗后可能发生多种不良反应，包括：阴道排液、阴道流血；治疗区域皮肤并发症：如皮肤灼热感或皮肤热损伤等；下腹部疼痛；会阴、骶尾部及下肢感觉异常；尿潴留、血尿等，以及一些较少见的并发症，如肾功能异常、肠管损伤、甚至腹壁疝等。

Feng等对417例HIFU治疗子宫腺肌病患者进行回顾性研究，发现治疗中总并发症发生率为92.3%，但其中最主要的为治疗区域疼痛（80.1%）、骶尾部疼痛（55.6%）及皮肤烧灼疼痛（39.3%）等；而治疗后并发症中，最主要的为下腹部疼痛（86.9%）、阴道排液（32.9%）及骶尾部和臀部疼痛（26.1%），按国际介入放射学协会并发症分级（SIR）标准均为A级或B级，无C级及以上并发症发生。而Chen等对9988例子宫肌瘤及子宫腺肌瘤HIFU治疗患者的安全性分析表明，所有患者中共有1062例患者报告了1305例次不良反应，其中有1228例次属于SIR A级，45例次属于SIR B级，24例次属于SIR C级，其余8例次属于SIR D级。其中较为严重的并发症主要包括3例次急性肾功能不全，2例次肠管损伤及1例次长期腹壁疝。由此可见，虽然HIFU治疗子宫腺肌病相关并发症类型较多且发生率较高，但绝大多数程度轻微，严重并发症发生率极低，因此，HIFU治疗子宫腺肌病仍具有很高的安全性。

2.4 HIFU治疗子宫腺肌病的优势及局限性 随着HIFU治疗子宫腺肌病在临床中应用的不断普及及相关临床研究的不断深入，其治疗优势也不断体现。首先，HIFU是一种有效的“无创”治疗方法。这一“无创”不仅体现了HIFU的不需开刀、无切口、不出血的特性，同时体现了在HIFU治疗子宫腺肌病中，能够在保留子宫的前提下，精准的聚焦于病灶局部，而对周围正常子宫组织，及治疗区域内其他正常组织器官影响较小。且由于HIFU技术的“无创”属性，其治疗更安全、并发症轻微，术后恢复快，多数患者术后第1～2天即可出院。其次，HIFU治疗引起疼痛感较轻，对麻醉要求低，仅需进行清醒下镇静镇痛即可，对于一些难以耐受手术治疗的患者同样可以选择。第三，在子宫腺肌病的治疗过程中，HIFU不仅能够治疗单一病灶，同时可治疗多发病灶。许多子宫腺肌病常合并子宫肌瘤，也可在治疗中一并处理。此外，对于复发性病灶，在排除恶变前提下也可进行再次甚至多次治疗。

但在子宫腺肌病的治疗中，同样应认识到其具有一定的局限性。像所有子宫腺肌病的保留子宫治疗方法一样，单纯HIFU治疗同样面临部分患者效果不佳的问题，临床研究证实HIFU单纯治疗子宫腺肌病的有效率为80%～90%，仍有10%～20%患者症状改善不明显。此外，还存在部分患者治疗后症状复发的问题。Liu等报道，HIFU治疗后症状缓解的173例子宫腺肌病患者中，有45例患者出现了症状复发，复发率为26%，复发时间中位数为12个月。

如何解决该部分效果不佳及复发的问题呢？有研究证实，在子宫腺肌病保守手术后辅助药物治疗能够有效减少和延缓子宫腺肌病症状的复发，此外《子宫内膜异位症诊疗指南》明确指出，在子宫腺肌病保守治疗手术后建议长期药物治疗防止症状复发。因此，近些年来HIFU治疗后长期管理在子宫腺肌病治疗中也得到了较广泛的认同。目前，HIFU治疗子宫腺肌病后常用的长期管理方法以药物治疗为主，主要包括促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）及左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS），且已有相关研究证实HIFU联合药物治疗子宫腺肌病其远期疗效具有明显改善。

Guo等回顾性分析了78例HIFU治疗的子宫腺肌病患者，其中45例患者仅进行HIFU治疗，15例患者HIFU治疗后辅助LNG-IUS治疗，而18例患者则在HIFU治疗后辅助GnRH-a治疗。对3组患者治疗后1、6及12个月随访时，患者痛经评分、月经量评分、子宫大小及病灶大小均较治疗前显著下降。其中治疗后1个月，3组间疗效差异无统计学意义；而在6个月及12个月随访时HIFU联合GnRH-a组及LNG-IUS组的上述指标均较单纯HIFU治疗组改善更显著。此外，我治疗中心回顾性分析了单纯HIFU消融、HIFU联合GnRH-a、 HIFU联合LNG-IUS及HIFU联合GnRH-a+LNG-IUS治疗子宫腺肌病痛经的疗效，发现HIFU联合LNG-IUS和HIFU联合GnRH-a+LNG-IUS治疗子宫腺肌病痛经的远期疗效较单纯HIFU及HIFU联合GnRH-a显著提高，差异具有统计学意义。

至于联合治疗的方法，目前尚无统一意见。我中心的经验是：如患者症状以痛经为主，且子宫增大＜孕2个月大小，短时间内无生育要求者，可于治疗后3个月经干净第1天放置LNG-IUS；对于子宫增大≥孕2个月或月经量增多明显，短时间内无生育要求的子宫腺肌病患者，HIFU治疗后建议给予4～6个月GnRH-a治疗，根据药物治疗后子宫体积恢复情况，酌情在停药前1～2个月放置LNG-IUS；而对于子宫明显增大，有生育要求患者，HIFU治疗后根据子宫大小给予4～6疗程GnRH-a治疗后积极妊娠，必要时可在停药后妊娠前辅助短时间内短效避孕药治疗。

2.5 HIFU治疗子宫腺肌病对患者妊娠的影响 子宫腺肌病好发于育龄期女性，已有研究证实子宫腺肌病对患者生育能力具有严重的负面影响，是引起不孕的重要原因之一。Barrier等研究发现，具有子宫腺肌病的狒狒发生原发不孕的概率显著高于无子宫腺肌病者。此外，相关临床研究表明，合并子宫腺肌病的不孕症患者治疗子宫腺肌病后，妊娠率明显增高。还有研究证实子宫腺肌病影响辅助生殖的移植成功率、妊娠率及活产率。因此，在选择子宫腺肌病治疗方式时，应综合考虑患者病情、妊娠情况及生育要求。

理论上来说，HIFU治疗子宫腺肌病对周围正常子宫肌层、内膜组织及其他盆腔器官尤其是卵巢功能影响小，因此，HIFU可能是治疗具有生育要求子宫腺肌病患者的一种值得探索的方式。Cheung 比较了79例有症状的子宫腺肌病及子宫肌瘤患者行HIFU治疗前及HIFU治疗后6个月抗苗勒管激素（AMH）水平，发现两者无显著性差异，提示HIFU治疗对患者卵巢功能无明显影响。此外，2006年，Rabinovici等报道的1例MRI引导下HIFU消融的子宫腺肌病患者，在治疗后3个月即自然妊娠，整个孕期超声检查均提示胎儿发育正常，且胎盘附着部位正常。患者妊娠至足月经阴道分娩，分娩过程中胎盘娩出困难，行手剥胎盘及宫腔探查术，此外分娩过程中及分娩后未出现严重并发症。周春艳等分析了68例子宫腺肌病有生育要求的患者行HIFU治疗后的妊娠结局，提示其中54例患者成功妊娠，中位妊娠时间为10个月。其中20例发生自然流产，21例已足月分娩，且该21例患者妊娠中及分娩时无子宫破裂发生，新生儿均正常，而其余2例仍在妊娠中。这些都初步说明HIFU治疗子宫腺肌病患者症状的同时，未增加患者妊娠及分娩的并发症。此外，对我中心76例行HIFU治疗后有生育要求的子宫腺肌病患者随访结果同样体现，HIFU未增加子宫破裂等严重产科并发症的发生。而对于治疗后妊娠的间隔时间，也尚无统一要求。上述文献报道的治疗后最早妊娠的病例为治疗后1个月，但目前包括我中心在内的较为一致的意见是：对于一般的子宫腺肌病患者在治疗后至少3个月，经过超声评估病灶及子宫情况无异常后可考虑妊娠。但对于HIFU治疗是否提高子宫腺肌病合并不孕患者的受孕概率，目前尚未见报道。

但我们也要认识到，在HIFU治疗有生育要求的子宫腺肌病患者时需慎重，临床上也见到一些病例，由于病变累及子宫内膜面，导致治疗后子宫内膜损伤，长期阴道流血、排液，反复经宫腔镜下清除消融后坏死组织，内膜面损伤仍难以愈合的情况，影响患者治疗后妊娠。因此，如患者有生育要求，则在治疗前应严格把握指征，做好治疗前影像学评估，治疗过程中应严格控制消融剂量及范围，避免损伤子宫内膜，影响患者治疗后妊娠。

3 展望

21世纪外科发展的方向是“微创”甚至“无创”，作为一种新型治疗方法，HIFU以其良好的临床效果及无创的技术特性，已广泛的应用于多个医学学科，子宫腺肌病是其重要的应用方面之一。如前所述现已有大量研究证实了HIFU治疗子宫腺肌病的安全及有效性，但同时我们也应认识到，相关文献绝大多数均为回顾性分析，且仍有大量临床应用问题亟待解决，尤其是妊娠相关问题，仍有待进一步大样本前瞻性随机对照研究明确。此外，在HIFU治疗子宫腺肌病的众多问题上仍缺乏一致的意见及建议，临床亟待出台相应的共识或指南，规范医疗行为，更好的指导临床治疗。同时，HIFU在子宫腺肌病治疗中的具体机制也尚不明确，且缺乏相关研究，有待进一步的探究，为临床应用提供进一步的理论基础。

来源：叶明珠，薛敏，高强度聚焦超声在子宫腺肌病治疗中的应用[J]，中国实用妇科与产科杂志，2019，5:522-527.