2021年ASCO晚期肺癌靶向治疗最新进展

表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）

三代EGFR-TKI耐药后治疗

CHRYSALIS研究：Amivantamab联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药Amivantamab是一种EGFR/MET双靶点靶向治疗药物，最近刚被FDA批准成为首个治疗EGFR 20ins的靶向药物2。而Lazertinib是新型第三代EGFR-TKI3。在晚期NSCLC患者临床治疗中，在三代EGFR-TKI尤其是奥西替尼治疗耐药后，目前暂时并无成熟的靶向治疗策略，本次会议上公布的I期CHRYSALIS研究结果为以后的治疗提供了不错的前景，此研究纳入45例奥希替尼耐药而且未经化疗的EGFRDel 19或L858R突变NSCLC患者，其中42%为亚洲人，29%具有脑转移，73%使用过1代或2代EGFR-TKI，100%使用过3代EGFR-TKI。所有入组患者均接Amivantama 1050/1400mg+ Lazertinib 240mg qd的治疗。结果显示客观缓解率（ORR） 36%（95%CI 22-51），临床获益率（CBR）为64%（95%CI 49-78），mPFS为4.6个月（95%CI 3.7-9.5）。另外此研究中还有17例患者基因检测显示奥希替尼耐药原因是由EGFR或MET通路继发耐药引起的，在此亚组中使用双药方案的ORR为47%，CBR为82%，mDOR为10.4个月，mPFS为6.7月。对于28例其他耐药机制的患者使用双药方案的ORR为29%，CBR为54%，mDOR为8.3个月，mPFS为4.1月。

HER3靶点ADC药物治疗奥希替尼耐药Patritumab Deruxtecan是针对HER3的ADC型化靶藕联药物，而HER3在肺癌细胞上表达高达83%4，在此基础上开展的U31401-A-U-102剂量递增/队列扩展的I期研究，纳入了57例既往接受过EGFR-TKI治疗耐药的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者，其中86%的患者既往接受过奥希替尼治疗，所有患者接受patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg，Q3W）治疗。结果显示，主要研究终点ORR为39%，DCR为72%，mPFS为8. 2个月（95% CI,4. 4-8. 3个月）。其中既往接受过奥希替尼和含铂化疗的患者，ORR为39%，DCR为69%，mPFS为8. 2个月。主要毒性为血液毒性，间质性肺炎的发生率为7%，最常见的≥3级不良事件是血小板减少症（30％），中性神经减少症（19％）。

EGFR 20ins新进展

DZD9008是一种用于EGFR 20号外显子插入突变（EGFR 20ins）NSCLC患者的不可逆EGFR/HER2抑制剂。此次大会公布的I期探索性研究中，纳入56例EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者，中位既往治疗线数为2线，其中41.1%有脑转移，92.9%接受过化疗，2例接受过波齐替尼，4例接受过Amivantamab。所有患者接受DZD9008治疗。在RP2D 300mg qd的治疗剂量时，ORR为41.9％，DCR为90.3％。

EGFR在一线治疗新进展

阿美替尼是我国首个自主研发的用于二线治疗T790M突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）1。阿美替尼在一线对有表皮生长因子受体（EGFR）突变的肺癌患者的治疗中，中位无进展生存期（mPFS）达19.3个月。本次大会公布了Ⅲ期AENEAS研究结果，研究共入组429例携带EGFR19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，1：1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗。研究结果显示，与吉非替尼相比，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，PFS及持续缓解时间（DOR）均显著延长——mPFS 19.3个月vs 9.9个月（HR 0.46，P

新辅助治疗

NEOS试验奥希替尼在继成功攻克晚期（AURA/FLAURA研究）、术后辅助（ADAURA研究）肺癌患者的治疗后，又转身对肺癌新辅助的治疗发起挑战。2021 ASCO公布了NEOS研究的中期分析数据。34例II-IIIB期EGFR突变的肺癌患者，术前接受6周的奥希替尼治疗。主要研究终点为有效率。结果显示，ORR为71%，DCR为100%；可接受R0切除的患者比例为95%，55%的患者出现病理降级，40%的N2患者降级至N0，pCR率为5%。奥西替尼在肺癌新辅助治疗上前景可观5，对后续数据的公布我们拭目以待。

IMPCT:WJOG6410L试验此试验是一项吉非替尼对比NP方案辅助治疗的III期临床试验，试验纳入了230例肺叶或更大面积切除的II-III期NSCLC患者，且有EGFR突变（Ex 19-del或L858R，无T790M），分别随机接受吉非替尼或NP方案治疗。结果显示，吉非替尼组对比NP（长春瑞滨联合铂类） 组的OS、PFS、及中位无病生存期 （DFS）无显著改善。

间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）

ALK一线治疗新进展

劳拉替尼一线治疗继二代ALK-TKI阿来替尼在肺癌的治疗中显著后，劳拉替尼近来也展现出强劲势头，劳拉替尼是一种具有高效性、脑渗透性的三代ALK-TKI6，在3期CROWN 研究中，相比克唑替尼，劳拉替尼显著改善了既往未经治疗的ALK阳性的NSCLC患者的生存7。基于CROWN研究，FDA授予劳拉替尼全线批准，其适应症扩大至包括一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。在本次ASCO大会报道了通过对CROWN研究的分析，探究早期循环肿瘤(ct)DNA动态和劳拉替尼的疗效的研究。结果显示，在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中，基线时较高的ctDNA水平与较高的肿瘤负荷相关，且在接受劳拉替尼治疗的患者中，与dVAF＞0相比，dVAF≤0与肿瘤体积缩小和更长的PFS相关；同时还发现在劳拉替尼组的第四周达到分子学缓解伴或不伴ctDNA清除的患者较无分子学缓解的患者可能有更长的PFS ，而在接受克唑替尼治疗的患者中目前未观察到该结果。综上，早期ctDNA动态学可能预测劳拉替尼在ALK阳性转移性NSCLC中的疗效。

阿来替尼VS克唑替尼一线治疗主要探究了阿来替尼(ALC)与克唑替尼（CRZ）头对头对比作为ALK阳性非小细胞肺癌(ALK+ NSCLC)日本患者的一线ALK TKI治疗III期J-ALEX研究的最终OS分析，先前已报告的J-ALEX的成熟PFS数据：阿来替尼在IRF评估的PFS方面优于克唑替尼（HR 0.37，95%CI 0.26-0.52；中位PFS 34.1 vs 10.2个月）8。而本研究纳入了207例确诊ALK阳性，且未接受过ALK抑制剂治疗，但允许既往接受过一种化疗方案的IIIB/IV/复发性的日本NSCLC患者，随机1:1接受阿来替尼300mg bid或克唑替尼250mg bid治疗。结果显示，最终分析时未证实OS的优效性(HR 1.03，95.0405%CI 0.67-1.58）。两个治疗组中位OS均未达到，阿来替尼 NE(95%CI 70.6-NE)和克唑替尼NE(95%CI 68.3-NE) 。其中总共发生83例死亡事件，阿来替尼组42例(40.8%)，克唑替尼组41例(39.4%)。

布加替尼一线治疗：J-ALTA研究的初始结果本次ASCO大会公布了布加替尼在日本ALK阳性NSCLC人群中的应用：J-ALTA研究的初始结果。布加替尼是对多种ALK耐药突变具有潜在的抑制活性的二代ALK-TKI。既往研究显示，在克唑替尼耐药后，接受布加替尼治疗显示出较强的应答和较长的PFS（16.7个月）9。ALTA研究结果显示，在ALK-TKI初治ALK阳性NSCLC患者中，布加替尼相比于克唑替尼，显示出更长的经独立评审委员评估的PFS（HR=0.49，2年PFS率：布加替尼48%；克唑替尼26%）。而J-ALTA的关键分析，有助于评估在未经ALK TKI治疗的ALK阳性NSCLC日本患者人群中，布加替尼的有效性及安全性。研究纳入32例未经治疗的IIIB/IIIC/IV期ALK阳性NSCLC患者，所有患者接受布加替尼治疗，主要研究终点：经IRC评估的12个月PFS%。结果显示， IRC评估12个月PFS率为93%。IRC评估的ORR为97%，分别有2例完全缓解与29例部分缓解。该研究中显示出药物的安全性与全球研究ALTA相一致，出现的不良反应均在可控范围之内。布加替尼在日本ALK阳性NSCLC患者的一线治疗中表现出显著疗效。

ALK-TKI治疗NSCLC脑转移本次大会公布一项回顾性研究的结果，该研究回顾性分析了第一代、第二代和第三代ALK抑制剂治疗NSCLC脑转移(NSCLCBM)患者的OS和PFS。研究纳入了16例接受第一代ALK抑制剂的患者及17例接受第二/第三代ALK抑制剂的患者。结果分析显示，与第一代ALK抑制剂相比，接受第二代和第三代ALK抑制剂的患者具有显著的5年生存获益（p=0.019），并且与第一代相比，新一代ALK抑制剂具有显著PFS获益趋势（p=0.061）。

布加替尼治疗ALK+ 克唑替尼难治性NSCLC布加替尼是新一代ALK靶向治疗药物，对ALK耐药突变具有强效和广泛的活性10。布加替尼治疗ALK+ 克唑替尼难治性NSCLC：1/2期和2期(ALTA)试验的最终结果在2021 ASCO大会上被公布，1/2期单组开放性多中心研究（NCT01449461）共纳入137例晚期恶性肿瘤患者,其中ALK+ NSCLC患者79例，既往接受过克唑替尼治疗的患者71例，按计划分别给予不同计量的Brigatinib治疗。ALTA 2期开放性多中心研究（NCTO2094573）共纳入222例克唑替尼治疗后进展的无其他ALK靶向治疗选择的局部晚期或转移性NSCLC患者，其中A组（布加替尼 90mg qd）患者112例，B组（布加替尼 90mg-180mg qd）患者110例。结果显示，在1/2期和2期（ALTA）临床研究的最终分析中，布加替尼显示了持续的长期活性和PFS获益。 在1/2期研究的79例ALK+ NSCLC患者中，ORR为67%，中位DoR为14.9个月；所有患者中位PFS为14.5个月，克唑替尼初治患者中位PFS为34.2个月; 所有患者中位OS为47.6个月，5年OS率为42%。在ALTA中，已批准的给药方案B组(180 mg qd，90mg qd 导入7天)的ORR、PFS和OS在数值上高于A组。B组经IRC证实的ORR为56%，中位DoR为15.7个月，中位IRC评估的PFS为16.7个月，中位OS为40.6个月。5年OS率为43%。布加替尼在基线脑转移患者中也具有持久的颅内活性，在中枢神经系统可测量病灶的患者中，IRC评估的颅内ORR为67%，中位颅内DoR为16.6个月；基线脑转移患者的中位颅内PFS为18.4个月。

MET

MET 14外显子跳跃突变（MET ex14）：Capmatinib

MET ex14在初诊晚期NSCLC患者的发生率约为3%-4%，Capmatinib是一种选择性MET抑制剂，已在美国和日本获批用于治疗MET ex14的晚期NSCLC患者11。II期GEOMETRY mono-1研究纳入了160例未接受治疗的MET ex14 局部晚期或转移性NSCLC患者，所有患者接受Capmatinib 400mg bid治疗。本次ASCO大会报道了MET ex14 NSCLC初治患者（队列5b和7）和既往接受过一线或二线治疗的晚期NSCLC患者（扩展队列6和队列4）。结果显示，扩展队列7的ORR为65.6%，中位PFS为10.8个月，中位总生存（OS）尚未成熟。队列5b的ORR为67.9%，中位OS为20.8个月，中位PFS为12.4个月。队列4b中位OS为13.6个月。所以capmatinib一线治疗可以获益更大。

MET扩增（MET amp）：Tepotinib

在NSCLC中约1%-5% 发生MET amp，通常预后差，且靶向药物匮乏。Tepotinib是一种高度选择性的MET抑制剂12。此次ASCO公布了Tepotinib治疗MET扩增的NSCLC患者疗效。该研究共纳入24例MET扩增的NSCLC患者，整体患者的ORR为41. 7%，其中Tepotinib一线治疗MET扩增，ORR高达71. 4%，二线治疗，ORR为30%，三线治疗，ORR为28. 6%。中位PFS为4. 2个月。对比既往NEJM发表过Tepotinib治疗MET14跳跃突变的NSCLC患者，ORR为46%。整体疗效安全可靠。

ROS1

Barossa试验：布加替尼

克唑替尼是首个获批用于治疗ROS1融合阳性NSCLC的靶向药物。布加替尼是新一代ALK和ROS1的靶向治疗药物。肺腺癌患者大约3.3%出现ROS1融合。目前尚未确立克唑替尼耐药ROS1阳性NSCLC的标准治疗方案13。Barossa试验是Barossa是一项针对ROS1阳性实体瘤患者的多中心，临床II期篮式研究。入组患者接受brigatinib 180mg qd治疗，导入期为7天，剂量为90mg。在数据截止日期2020年10月30日，分别有5例和6例患者达到部分缓解(PR)和疾病稳定（SD）。ORR为26.3%（90%CI 11.0-47.6），DCR为57.9%（95%CI 33.5-79.7）。PFS的中位随访持续时间为12.0个月。中位PFS为7.3个月（95%CI 1.3-9.3），1年PFS率为26.9%（95%CI 9.2-48.6）。因此，ROS1阳性患者，克唑替尼治疗后，行布加替尼治疗，效果显著。

TRUST研究：Taletrectinib

一项用于治疗ROS1基因融合阳性的非小细胞肺癌的临床I期试验TRUST研究结果在本次ASCO会议中被报道，研究纳入15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者，均接受Taletrectinib 600mg qd治疗，且接受过至少2次肿瘤疗效评估，结果显示，在未经过克唑替尼 治疗的患者中，ORR为93%（14/15），DCR也为93%（14/15）。在接受过克唑替尼治疗的患者中，ORR为60%（3/5），DCR为100%（5/5）。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现。

RET

ARROW研究：pralsetinib (BLU-667)

在NSCLC患者中RET融合的发生率约为1%-2%。pralsetinib（BLU-667）已经获批治疗RET突变的NSCLC和甲状腺癌14。此次大会公布了全球多中心1/2期ARROW临床研究的更新结果，该研究纳入了21例RET融合阳性晚期NSCLC患者，接受普拉替尼400mg qd治疗。结果显示，既往接受过铂类化疗患者的ORR 62%，DCR为91%。初治患者的ORR达79%，DCR高达93%。Pralsetinib在RET融合阳性NSCLC患者中表现强大的效果及潜力。

新型药物BOS172738

今年ASCO期间报道了一款针对RET异常突变的靶向抑制剂—BOS172738治疗RET融合的NSCLC 和RET突变的甲状腺髓样癌（MTC）的I期临床试验，该试验包括剂量递增和队列扩展组。共纳入了67例RET改变的晚期实体瘤患者，其中NSCLC患者30例，MTC患者有16例。均接受BOS172738(10-150 mg qd）。主要研究终点是安全性、耐受性和确认的ORR。结果显示，研究者评估的整体疗效ORR为33%（n=18/54），NSCLC组ORR为33%（n=10/30），MTC 组ORR为44%（n=7/16）。BOS172738表现出了可靠的疗效及安全性。

KRAS

The KRAS p.G12C突变在NSCLC中的发生率约为 13%。Sotorasib（AMG510）是首个获批的KRAS靶向抑制剂，它是一种可选择性且不可逆地针对KRAS p.G12C的小分子靶向药物15。CodeBreaK 100研究结果显示，Sotorasib治疗经治的KRAS p.G12C突变的NSCLC患者，ORR为37.1%，PFS为6.8个月16。本次ASCO期间报道了ORR的亚组分析结果，其中未接受过免疫治疗的患者，使用KRAS抑制剂获益更好，ORR可达45.5%；KRAS和TP53共突变的肺癌患者，ORR为39.3%；KRAS和STK11共突变的肺癌患者，ORR为40%；KRAS和KEAP1共突变的肺癌患者，ORR为20%。

HER-2

HER2基因20外显子插入突变（HER2 20ins）在NSCLC的发生率为1%-2%16。IFCT-1703 R2D2多中心、非随机的II期临床试验纳入了结果表明，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗＋多西他赛治疗HER2突变的NSCLC的ORR为29%，mPFS为6.8个月，mOS为17. 6个月，同时3-4级不良反应发生率为64. 4%。

另外还报道了38例接受T-DM1治疗的HER2突变的NSCLC患者，ORR为50%（95%CI 31-69%），PFS为5个月，中位OS尚未达到。42例接受DS-8201治疗的经治HER2突变的NSCLC患者，ORR为62%（95%CI 46-76%），PFS可达14个月，中位OS尚未达到。对于HER2突变的NSCLC患者，化疗仍然是标准的一线治疗方案，但疾病进展后可考虑使用T-DM1或者DS-8201来控制病情17。

近年来，随着基因检测技术的不断进步与完善，基因靶向治疗在恶性肿瘤的治疗方面发挥越来远大的作用，尤其在肺癌的靶向治疗上，可以说是突飞猛进。2021年ASCO会议期间肺癌在靶向治疗方面又取得了较大进展，特别是在NSCLC的靶向治疗上，尤其是少见靶点开发出新的有效的靶向药物。本文分别从不同靶点出发分析总结了大会期间部分在临床上的对肺癌的诊疗有指导意义的最新研究结果或药物。相信随着医学基础和临床医学的飞速发展，会开发出更多更有效的靶向药物造福肺癌患者，真正是晚期肺癌变成慢性病。