以CAR-T为主的细胞治疗在胰腺癌中的应用前景——浅谈“120万一针癌细胞清零”这一“神话”。

120万元打一针，就能在2个月内让癌细胞消失？近日，这一新闻可谓是“一石激起千层浪”，到底是吸引眼球的噱头还是实实在在的医学突破，这类疗法是否能给胰腺癌病人带来福音？我对此有以下看法：

1，CAR-T细胞是什么？

CAR-T是一种利用人体免疫细胞的治疗方式，与传统抗癌治疗不一样，CAR-T细胞疗法注射的并非药物，而是“活细胞”。简单来说，首先需要采集患者的T细胞，利用复杂的基因检测及生物工程技术，将其改造成能够特异性识别并杀死癌细胞的CAR-T细胞，然后在体外培养扩增，产生上百亿个CAR-T细胞，最后将这些细胞重新输入病人体内，特异性杀伤癌细胞。因为每一针都属于“私人订制”，仅仅针对某一病人本身及各自肿瘤特征，并且耗费大量的生物工程学技术，因此造成目前“天价”。

从这点而言，CAR-T细胞治疗有两个令人瞩目的特性：① 它是一种真正的“活性药物”，来源于人体，也最终服务于自身，可以在人体内自由工作。② 它是目前真正的“精准治疗”，每一药物的合成都是因人制宜，因肿瘤制宜，针对的是病人个体或肿瘤个体的分子生物学改变，没有任何两人使用的药物是完全一致的。

2，CAR-T细胞疗法目前在胰腺癌中的应用情况：

CAR-T的临床应用目前仅局限于血液系统的恶性肿瘤，在急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤，多发性骨髓瘤等上取得很好的效果。特别对于复发/难治性急性B淋巴细胞性白血病， CAR-T疗法的完全缓解率最高可达93%。这在200年的抗癌历史上具有里程碑式的意义。

但在诸如胰腺癌等的实体肿瘤中，瘤内特殊的免疫微环境形成各式各样的物理屏障，化学屏障和血管屏障，极大阻碍了CAR-T细胞的瘤内浸润，使大量活性细胞很难进入肿瘤内部，无法对癌细胞产生杀伤效应。更重要的是，实体肿瘤内部缺血、缺氧、高酸等恶劣环境会很大程度上抑制CAR-T细胞活性，甚至使其无法扩增，大量凋亡。这就是我们常说的：① 实体瘤本身的屏障功能阻止CAR-T细胞入侵，形成对癌细胞的保护。② 即使少量CAR-T细胞进入瘤内，也会因为肿瘤内部极端环境出现“耗竭”或杀伤功能的丧失，称为“CAR-T细胞失能”，无法对癌细胞行成威胁。

基于这两方面因素，CAR-T细胞对实体瘤的治疗疗效不尽如人意，对胰腺癌的疗效甚至称为“太差”。所以，胰腺癌CAR-T治疗目前仅仅停留在临床前及临床早期研究阶段，尚未获得临床使用的批准。

3，CAR-T细胞在胰腺癌诊治中的应用前景：

① 继续对CAR-T细胞进行改造，找寻更特异的靶点来改造CAR-T细胞靶头，提高CAR-T细胞的靶向性，减少脱靶风险。

② 优化CAR-T细胞结构或联合其它治疗，增加CAR-T细胞的瘤内浸润并减少CAR-T细胞在瘤内的“失能或耗竭”，保持其旺盛的杀伤功能。

③ 减少诸如细胞因子风暴等的CAR-T细胞毒性或不良反应，安全应用于临床。

④ 优化基因检测及生物工程技术，减少治疗成本，使每一位患者都能“用得起”适合自己的CAR-T治疗。

事实上，我们目前已经清晰地认识到：CAR-T细胞免疫疗法的横空出世必将带给广大肿瘤病人希望，以CAR-T疗法为代表的细胞免疫治疗将是未来5~10年全球生物制药行业最热门的领域。除此以外，以CAR-T细胞为引领，将会带动一大批包括TCR-T，TIL，CAR-NK等其它类型细胞治疗的发展，因其也各具优势，相信会在今后的癌症免疫治疗中大放异彩，为病人带来福音。