免疫+靶向+化疗能缓解3/4的Her-2阳性晚期胃癌

Her-2 阳性胃癌虽然只占15%左右，通过曲妥珠单抗+化疗的疾病缓解率ORR约50%左右，在此基础上联合免疫治疗是否能增加疗效呢？联合后会不会出现新增的不良反应呢？KEYNOTE-811研究给出了初步的答案。

KEYNOTE-811研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2阳性不可切除或转移性胃和胃食管结合部癌的疗效和安全性。

HER2阳性转移性胃或胃食管结合部癌的标准一线治疗是曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类和铂类化疗，前期小样本研究显示，在抗HER-2联合化疗基础上加上PD-1单抗，可以再次大幅度提高HER-2阳性患者的治疗有效率，而且安全，这就是开展全球性KEYNOTE-811研究的前提。

关键入组标准是：未经治疗的晚期G/GET腺癌；HER2+。分层因素为：地理区域、PD-L1 CPS、化疗方案的选择。研究计划纳入692例患者，1:1随机分配到帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组和安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组。帕博利珠单抗200mg静脉注射Q3W，化疗方案可以选择FP方案或CAPOX方案。治疗时间为2年或直到不能耐受的毒性或PD。研究设置双主要终点，包括盲法独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1评估的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括BICR根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）以及安全性。

方案规定，第一次中期分析（IA1）将在前260名入组患者≥随访8.5个月时，评估帕博利珠单抗加入曲妥珠单抗+化疗中是否能显著改善ORR，优效性临界值：P=0.002(单侧)。

安全性分析数据截止时间2020年6月17日，当时已经纳入434例患者。在前264例患者中，帕博利珠单抗组133例，安慰剂组131例，中位随访时间12.0个月，帕博利珠单抗组仍有40.6%在组，安慰剂组有28.5%的继续进行治疗。对433例患者接受≥1剂量研究药物进行了安全性分析，中位随访时间9.9个月，帕博利珠单抗组有58.5%在组，安慰剂组有48.1%在组。

因采用了分层因素匹配入组，两组间基线特征均衡。两组间PD-L1 CPS≥1的分别占到了88%和85%，HER-2阳性也是以免疫组化3+为主，两组分别为82% vs 79%。病理特征和我国胃癌患者相似。

KEYNOTE-811研究中期分析结果显示，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组的ORR高达74.4%，两组间ORR的差值为22.7%，其中帕博利珠单抗组完全缓解率（CR）更是达到达到了11%，接近安慰剂组3%的4倍。帕博利珠单抗组32%的病灶缩小达到了80%以上，而安慰剂组则只有15%。帕博利珠单抗组中位缓解持续时间为10.6个月，安慰剂组为9.5个月。

两组间任意级别的不良反应率相似， 3-5级不良反应、SAE和导致死亡、中止停药的不良反应也相近。发生率大于20%的不良反应有腹泻、恶心、食欲不振等消化道反应和贫血、血小板以及中性粒细胞计数减低等血液学毒性，还有乏力、周围感觉神经病变、AST升高。没有发生非预期不良反应。免疫相关不良反应也与帕博利珠单抗既往报道的一致，主要为输注反应、肺炎、结肠炎、内分泌毒性、肝毒性等，其中，3-5级irAE为10%，6%导致中止药物治疗。

这些初步数据支持帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案可作为Her-2阳性晚期胃癌的潜在新治疗选择。