慢乙肝可否停药

长期以来，慢性乙型病毒性肝炎，简称慢乙肝，被认为是一旦吃药，便终身吃药，这是很多人的固有观念。

而今天，我们将和大家说说慢乙肝究竟能否停药，此处停药是指停“口服药”。本文将为大家带来最新发表在国际肝病杂志（《Hepatology international》）上关于慢乙肝患者停药的专家共识概览。

图片

慢乙肝患者是否可以停药？

目前停药相关的问题，主要有亚太、欧洲及美国肝病协会的推荐意见，具体停药标准有所差异。

亚太肝病协会推荐：

“大三阳”患者：没有肝硬化，发生稳定的HBeAg血清学转换，即由大三阳变成小三阳，病毒转阴大于1年；对于处于肝硬化代偿期患者，如要考虑停药，病毒转阴至少3年以上，且需密切监测。

“小三阳”患者：抗病毒治疗2年以上，每半年检测HBV DNA均为阴性者可考虑停药；对于肝硬化患者，如果发生HBsAg清除并巩固治疗12个月及以上者可考虑停药，但仍需密切监测

相较而言，欧洲肝病协会推荐则更为保守：

“大三阳”患者：需没有肝硬化，且发生稳定的HBeAg血清学转换及HBV DNA转阴超过12个月；对于肝硬化患者，则终身服药。

“小三阳”患者：出现HBsAg清除以及发生了HBsAg抗体转换，病毒阴性超过三年以上者可考虑停药。

美国肝病协会推荐与欧洲肝病协会推荐意见类似：

“大三阳”患者：需没有肝硬化，且发生稳定的HBeAg血清学转换及HBV DNA转阴超过12个月，对于肝硬化患者，如果没有特别强的停药指征，则终身服药。

“小三阳”患者：出现HBsAg清除，病毒阴性超过两年以上者可考虑停药。

亚太地区是乙肝的重点流行区域，考虑到庞大的慢乙肝人群基数及乙肝患者迫切的停药需求，亚太指南在停药标准方面比欧美指南放得更宽，但无论如何，医疗安全始终是放在第一位，不仅要实现停药，还要实现安全停药。

02

支持停药的理由

1、耐药问题

尽管目前几种一线抗病毒药（包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦等）耐药率非常低，但部分地区的患者仍有服用拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定等抗病毒药物，长期服用仍可能出现耐药、肝炎活动甚至肝衰竭等。

2、长期服用核苷类似物的安全性仍有顾虑

如阿德福韦酯、富马酸替诺福韦酯长期服用后有可能导致骨密度下降、血磷下降等不良反应，替诺福韦、恩替卡韦对肾功能的远期影响等仍值得关注。核苷类似物大于10年以上的安全性，目前尚无明确的数据。

3、依从性、强烈意愿和经济费用

病人的依从性，即按时服药、定期检查的依从度也是影响治疗效果的重要部分。往往急性病患的依从性好于慢性病患者。国内外研究发现，患者坚持一年按时服药的依从率仅70%~80%，意味着有20%多的患者不能坚持规律服药，这可能会导致病毒突破、肝脏疾病进展甚至肝衰竭等不良事件。

新加坡有做一项调查，绝大多数患者（83.9%）希望治疗有期限。国内虽然没有做相关的调查，但大多数患者透露出对停药的强烈渴望。

另一方面不得不考虑的是药物费用的问题。虽然在我国部分地区已经实行国产抗病毒药物的带量采购，价格低廉，但仍有多个亚太国家每年仍需付高达超过2500美元的医药费用，因此长期服用抗病毒药，无疑造成巨大的经济负担。

4、表面抗原清除

多项研究观察到一些有趣的现象，部分停药的患者在远期可实现表面抗原清除，实现临床治愈，尤其是表面抗原较低(<100 IU/ml)的患者。这种现象可以与T细胞功能的重建相关。

03

反对停药的理由

对于停药，学界有两种声音，一部分专家并不支持停药，几个主要理由如下：

长期服药可获益：

长期口服药具有很好的耐受性，且恩替卡韦、替诺福韦等抗病毒药具有较高的耐药屏障，出现耐药的比率较小；

长期抗病毒治疗可以有效持续抑制病毒复制，改善肝脏炎症，逆转部分纤维化，降低肝硬化、肝癌的发生率。

停药复发有风险：

亚洲人群停药后的病毒复发率较高，超过半数。研究发现治疗前为大三阳患者，停药后发生不良事件比例比小三阳患者更大。

04

停药的安全性问题

停药后我们要密切关注的问题，主要有几点：

病毒复发：根据亚太肝病指南，规定HBV DNA定量大于2000 IU/ml；

临床复发：ALT升至2倍上限以上；

疾病进展：包括纤维化、肝硬化、肝癌；

目前多项研究表明，无论治疗前是大三阳还是小三阳患者，约有超过一半的患者会出现停药后病毒复发。但并非所有病毒复发的患者均需要再治疗，如有些患者在停药后病毒载量出现一过性反跳，继续随访，患者的病毒载量又会显著降低，并低于2000 IU/ml，甚至低于检测下限。部分病毒复发的患者会同时出现临床复发，临床复发率在30~40%。严重的不良事件，如肝衰竭等发生比例很低，这也与停药后密切随访管理相关。

停药后的两大主要安全问题集中在：肝脏失代偿以及肝癌的发生。台湾的两项研究表明，停药患者和未停药患者的远期肝癌发生率相当。两项系统综述分析表明，无论初治时是大三阳还是小三阳，停药患者肝脏失代偿的发生率<1%，所以从停药的远期安全性来说，安全停药还是未来可期。

避免严重不良事件的关键在于停药后能做到密切随访，如果做不到，不建议停药。

05

停药前的其他选择

采用聚乙二醇ɑ干扰素的序贯或者联合治疗可以调动体内的固有免疫和适应性免疫，以及激活系列干扰素刺激基因，利于表面抗原的清除。

多项临床研究表明，接受干扰素的序贯或联合治疗的患者，有更高比例获得表面抗原清除，即临床治愈，也更利于核苷类似物的安全停药。

同时多项研究显示：HBsAg<100 IU/ml者，停药后有较大可能取得临床治愈（持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT 正常、肝组织病变轻微或无病变），是停药的优选人群。

06

安全停药的预测

停药的预测指标：通过多项临床研究，目前找到一些安全停药的预测指标。

1、HBV DNA和基因型

治疗前HBV DNA <2×10^5 IU/ml是停药后获得持续应答的一个预测因素，如果基线病毒水平高于以上水平，则停药后复发的可能性更大。

感染C基因型病毒的HBeAg阴性患者相较B基因型者，更容易获得临床治愈，病毒复发、临床复发的风险也更低。但在HBeAg阳性患者，C基因型者比B基因型发生病毒复发的风险更高。

2、HBsAg

基线或者治疗后的高水平HBsAg是停药后病毒复发或临床复发的预测因素。治疗过程中HBsAg下降明显以及治疗后的低HBsAg水平是HBsAg清除的良好预测因素。一般来说，HBsAg低于100 IU/ml可作为指导临床停药的一个指标。

3、HBcrAg

有研究报道高水平的HBcrAg发生病毒复发的几率更大，但是否能作为指导停药的指标仍需要更多的依据。

4、HBV RNA

多项研究表明，停药时可检测到HBV RNA水平与停药后的病毒复发呈正相关，但既往研究样本量较小，需要更大样本量来验证。

5、治疗相关因素

停药前核苷类似物巩固时间延长（巩固时间指大三阳患者指发生HBeAg血清学转换后的治疗时间，小三阳患者指HBV DNA转阴后治疗时间），可降低停药后复发率。一般巩固时间需1-3年。

6、宿主因素

年龄越大，病毒复发、临床复发的可能性更大，但也有部分研究不支持该说法。高加索人比亚洲人种更容易取得HBsAg清除，可能与感染的病毒基因型相关。另外CTLA4(rs231775)，非-GG基因型是复发的预测因素。也有研究报道，外周血单核细胞内IFNγ, IL-8, FASLG和CCL4的RNA水平较低，是预测停药的强指征。外周血HBV特异性T细胞能否作为停药预测指标，尚无定论。

07

停药后监测

停药后的1年内是复发的高风险时期。

一般建议，大三阳的停药患者，每三个月需监测肝功能、HBV DNA水平；小三阳患者，停药的初始三个月内，每月监测HBV DNA、肝功能，然后每三个月监测至少1年。后可每3-6个月监测肝功能、HBV DNA、HBsAg，每年需评估肝纤维化、监测肝癌的发生。HBeAg阴性慢乙肝患者停药后按此方案定期随访，目前尚无严重不良事件的报道。服用恩替卡韦者，应在停药6个月后密切随访，因为更容易出现迟发的病毒复发。

08

停药后复发怎么办？

若患者停用口服药后出现病毒复发（病毒水平升高）或（和）临床复发（肝功能升高），患者需至专科医生门诊就诊。医生根据具体情况再加用核苷类似物或干扰素治疗，绝大多数仍可有效控制病毒复制，肝功能恢复正常。

09

结语

随着乙肝治疗药物和治疗方案的不断发展，乙肝停药或临床治愈在部分乙肝患者中已经成为可能。对于部分患者安全停药，不再只是梦想。

但患者切莫自行停药，必须在专科医生的专业指导下共同迈出停药的第一小步，争取走好健康人生的每一步。

实现了安全停药，并不意味万事大吉，仍必须坚持定期随访，做不到这一点，还是继续服药。

图片

点击末尾“阅读原文”，即可进入感染科“乙肝功能治愈与停药咨询门诊”

门诊时间：周五下午13：30-16：30

地点：华山医院5号楼一楼肝炎门诊

主诊团队：张继明教授、杨飞飞副教授、毛日成副教授、陈晨医师、李发红医师、喻一奇医师