外阴鳞癌1例报告并文献复习

外阴鳞癌1例报告并文献复习

外阴鳞癌1例并文献复习

? 外阴癌是一种原发于外阴的少见的妇科恶性肿瘤，占所有女性生殖系统恶性肿瘤的2%~5%。主要病理学类型有鳞癌、恶性黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤及转移性癌等^［1］，约90%为鳞癌。外阴鳞癌大多数发生于大阴唇，也可发生于小阴唇、阴蒂和会阴。我科近期收治外阴癌病人1例，本文结合文献复习，对外阴鳞癌的流行病学特点、病因、放射治疗等作进一步探讨。

1 临床资料

1.1 患者，刘某，女，60岁（武汉市六医院住院号660201）

1.2 主诉：发现右侧外阴肿物1年

1.3 病史特点：

?患者于1年前自检发现右侧外阴肿块，如黄豆大小，无触痛等不适，近半年来进行性增大，未行特殊诊治，2021年7月触及肿块如橄榄大小，无压痛，有少量血性脓液挤出，无异味，小便次数增多，遂在武汉市第四医院行超声提示：右侧会阴部皮下一4.2*3.3cm的低回声包块，形态尚规则，边界尚清，边缘不光整，其内回声欠均，可见斑块状强回声，可探及丰富血流信号。2021.7.27在武汉市妇幼保健院行外阴阴道病损切除术+阴道成形术，术中见右侧大阴唇皮肤下方可触及包块，直径约4.5cm，质地坚硬，边界不清，不活动。检查可见包块在紧邻处女膜上方右侧阴道壁破口，破口内组织破溃，有血迹，并可触及包块一侧。右侧小阴唇内侧粘膜纵行切开，长度约5cm。切开粘膜及皮下，皮下包块组织与周围组织分界不清。剪刀逐步分离包块，包块深度达右侧耻骨降支，并向左侧至尿道旁及下方。切除大部分质地坚硬包块，深处及尿道周围少量病灶组织未切除。术后病理检查并行湖北省肿瘤医院病理会诊（2021-8-4 H2102796）提示：会阴阴道非角化鳞状细胞癌伴血管内癌栓形成（多数切片中肿瘤离切片边缘<1mm）,局部脂肪组织中可见肿瘤细胞巢。免疫组化：P16（+），P63（+），P53（部分+），KI67(+约50%)，CK7(-)，ER(-)，PR（-），CK5/6（+），CK8/18（部分+）。2021.8.3盆腔MRI增强示：1、肿瘤术后改变，右侧会阴部及阴道右前壁肿块影；2、子宫右侧壁异常信号，子宫肌瘤伴变形多考虑；3、左侧附件区异常信号，囊肿多考虑；4、双侧腹股沟区多个小淋巴结影。

1.5诊断：外阴鳞状细胞癌III期

1.6治疗：

2021.8.11在我科始行TOMO根治性同步放化疗：外阴癌原发灶为GTV，双侧侧腹股沟淋巴结为为GTVnd，盆腔血管及淋巴结引流区为CTV，

处方剂量：

95%PGTV 66Gy/33F?

95%PGTVnd 68Gy/33F?

95%PCTV 54Gy/33F，同步 奈达铂（NDP）100mg/m2 150mg q3w

体位： 仰卧位，蛙腿

2 讨论

2.1?流行病学特点

外阴鳞癌多发生于绝经后妇女，有文献报道在过去15年，其发病率几乎翻了一倍^[2]，但发病的中位年龄却有所下降^[3]，可见发病群体趋向年轻化。外阴鳞癌病因尚未明确，目前认为其发生有两种主要的病理生理过程：（1）角化型鳞癌常见于老年女性，通常与外阴硬化性苔藓和（或）分化型外阴上皮内瘤变（VIN）有关。（2）疣状/基底细胞样鳞癌常见于年轻女性，病因为高危型HPV（尤其是HPV 16、18、31及33型）持续感染，鳞状上皮内病变是其癌前病变。外阴病灶常为多点，可能合并下生殖道其他部位（如宫颈、阴道、肛门）鳞状上皮内病变。外阴高级别上皮内瘤变若未治疗，约80%可进展为外阴浸润癌^[4-5]。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、多性伴侣、生殖道疣病史、非侵袭性宫颈癌和吸烟也是常见的致病因素。

2.2 临床表现

外阴癌患者可以无症状，但大多数患者会出现外阴肿块或溃疡，伴或不伴疼痛。患者通常有长期瘙痒病史，可以与外阴营养不良相关。偶见阴道流血或阴道排液，晚期患者可因腹股沟淋巴结转移而出现腹股沟区肿块。?影像学主要表现为：外阴实性、强化的肿物。?CT表现为外阴强化肿物;淋巴结增大;侵犯阴道、尿道或直肠时表现为肿块累及 上述部位；MR表现为T1WI平扫为低到中等信号的阴道肿块;增强后信号不均；T2WI中到高信号的阴道肿块;局限的坏死灶可以表现为信号不均 ,可以发现腹股沟或盆腔内增大淋巴结。

2.3 分期 自1988年以来，外阴癌一直采用手术分期，FIGO妇科肿瘤委员会于2009年行新改动。分期关键点：（1）I期：肿瘤浸润深度（2）III期：淋巴结状态

2.4 治疗

外阴鳞癌的治疗以手术治疗为主。早期肿瘤手术，具体术式趋向个体化; 局部晚期肿瘤行手术联合放化疗，化疗以铂为基础，可加用贝伐单抗等抗血管生成药物; 晚期、转移肿瘤行姑息、对症支持治疗^[6]。此外，复发、进展或转移的患者可行MMR/MSI、PD-L1和（或）NTRK基因融合检测。可考虑通过一种有效的和（或）经FDA批准认证的方法进行肿瘤组织的肿瘤突变负荷（TMB）检测。靶向治疗和免疫治疗在晚期、转移肿瘤治疗中逐渐取得新进展。

2.4.1手术治疗

2.4.2放疗

因外阴潮湿、皮肤黏膜对放射线的耐受较差、外阴肿瘤较大或已转移至淋巴结等因素，放射治疗难以得到满意的剂量分布，上述因素使外阴癌难以接受达到根治性治疗效果的照射剂量。因此，外阴癌单纯放疗的效果较差，局部复发率高。对于局部晚期的外阴癌，放化疗联合手术的综合治疗可以降低超广泛手术的创伤和改善外阴癌患者的预后。因正常器官受量较高，目前不推荐使用外照射、三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT），而主要采取适形调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技术^[7-8]。没有化疗禁忌证的患者，推荐同期放化疗的治疗模式。肿瘤靶向外照射放疗（EBRT）的照射区域是外阴和（或）腹股沟/股淋巴结、髂外及髂内淋巴结区。后装放疗有时可用于治疗原发病灶。需结合临床检查及影像学结果以确保足够的肿瘤覆盖区域及合适的淋巴结靶区。对于大块肿瘤患者，靶区设计需保证覆盖肿瘤周边组织。少部分患者只需治疗表浅外阴病灶，可使用浅层电子束照射。

2.4.2.1根治性放疗

根治性放疗主要适用于以下患者：① 不可切除的局部晚期肿瘤，包括部分Ⅱ期（肿瘤直径＞4 cm或肿瘤侵及阴道、尿道、肛门）、Ⅲ~ⅣA期肿瘤。② 手术有可能造成严重并发症或有严重伴发疾病不能接受手术的早期患者。

建议使用IMRT技术、常规分割模式（1.8~2.0）Gy/次，5次/周，外阴及盆腔临床下病灶区域临床靶区（clinical target volume，CTV）为（45~50）Gy/25次，原发可见病灶及转移淋巴结局部推量至（60~70）Gy，具体剂量根据肿瘤部位、大小、治疗反应及急性不良反应、是否化疗等决定^[8]。一项来自美国国家癌症数据库（National Cancer Data Base，NCDB）的数据分析显示，外阴癌放疗联合同期化疗优于单纯放疗^[9]。同期化疗药物推荐顺铂周疗方案，40 mg/m2。

2.4.2.2术后辅助放疗

手术后有复发高危因素患者，需要接受术后放疗。术后复发高危因素包括以下5项：手术切缘阳性、邻近手术切缘（<8 mm）、LVSI、淋巴结转移（特别是2个以上淋巴结转移）、出现淋巴结包膜外侵犯。对于腹股沟淋巴结切除术时发现多个阳性淋巴结或大块型淋巴结转移患者，GOG37研究结果显示，术后辅以盆腔和腹股沟区域放疗的效果优于行盆腔淋巴结切除术^[10]。

术后放疗要在手术伤口愈合后尽快开始，一般在术后6~8周内开始。术后瘤床区域的放疗，如切缘阴性、有足够的阴性手术切缘，建议补充放疗45~50 Gy。如切缘近肿瘤边缘、切缘阳性或有LVSI，考虑局部加量。如有病理学检查证实的腹股沟淋巴结转移，建议腹股沟区域接受50 Gy照射。如淋巴结有包膜外扩散，建议术后局部剂量推至54~64 Gy。腹股沟淋巴区域推量照射建议采用局部电子线代替IMRT推量照射。

2.4.2.3 姑息性放疗

复发、转移患者可以给予旨在减轻症状的姑息性放射治疗。针对复发转移病灶给予局部照射，照射剂量分割模式及总照射剂量根据治疗目的及周围危及器官耐受剂量确定。

2.4.3 化疗

目前尚无标准的全身治疗方案。常用化疗方案如下：

同步放化疗：首选顺铂40 mg/m2，静脉滴注，第1天，每周1次，不超过7次。

其他方案：

①PF方案，顺铂100?mg/m2，静脉滴注，第1天；5-FU 750~1 000 mg/m2，静脉滴注，第1~4天，每4周重复，共2~3次。② MF方案：丝裂霉素C 10 mg/m2，静脉滴注，第1天；5-FU 1 000 mg/（m2·24 h），静脉持续滴注96 h；放疗第1、4周给药。

晚期或复发、转移性外阴癌全身治疗方案见下表。

2.4.3 分子靶向治疗

基因测序与分子图谱的研究进展为分子靶向治疗外阴鳞癌提供了新思路及评估预后的新途径。EGFR已成为治疗外阴鳞癌最有希望的靶点之一。Woelber 等^[11]研究显示EGFR拷贝数增加可能与外阴鳞癌发病机制中的非HPV 依赖途径相关，也为EGFR抑制剂治疗外阴鳞癌提供了依据。抗血管生成药物贝伐单抗已被FDA批准用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者，基于外阴鳞癌与宫颈癌在病因学及组织学上的相似性，NCCN 已将贝伐单抗列入外阴鳞癌的推荐药物。靶向药物为治疗外阴鳞癌带来了新希望，但目前许多靶向药仍处于临床试验阶段，药物疗效及不良反应率有待进一步评估。

2.4.4 免疫治疗

免疫治疗在外阴鳞癌中的应用仍在进一步探索中。Cocks 等^[12]检测21例外阴鳞状癌患者免疫检查点标志物 PD-L1、PD-1、FOXP3 和 CD8 的免疫组化表达，发现近半数外阴鳞癌肿瘤细PD-L1表达阳性，肿瘤相关免疫细胞PD-L1表达阳性者占 2 /3 以上，且 PD-L1 和CD8与预后不良显著相关，提示靶向 PD-1 /PD-L1 通路在外阴鳞癌中可能是有益的，且 PD-L1与CD8 的表达有显著的相关性。Bastian 等^[13]通过比较 128 例外阴鳞癌患者的PD-L1、蛋白16和肿瘤浸润性淋巴细胞与临床病理参数、患者生存期的关系，发现 PD-L1 在外阴鳞癌中存在过表达，且与P16蛋白无关，说明P16 蛋白阳性是独立的预后因素，PD-L1 的高表达是与不良预后相关的独立因素。目前有单病例报道证明 PD-L1 拮抗剂可能对外阴鳞癌有效^[14]。也许在不远的将来，基于HPV癌蛋白和新抗原的疫苗结合放化疗及免疫检查点抑制，可用于晚期外阴鳞癌的治疗。

总之，外阴鳞癌治疗方式主要有手术、放化疗、靶向治疗及免疫治疗等，具体治疗方案需紧密结合患者症状及体征，在尽量保证患者的生活质量或保护其正常生理功能的前提下，制定适合不同个体的最佳方案。HPV 疫苗的推广普及可能在一定程度上降低与 HPV 途径相关的外阴鳞癌发病率，但在高发老年群体中并无显著效果，老年群体生殖系统健康的科普及筛查工作任重而道远。

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