当肾功能异常碰到高钙血症，没那么简单

当肾功能异常碰到高钙血症，没那么简单

我们知道慢性肾脏病（CKD）患者往往并发低钙血症，其机制为肾脏产生1,25-(OH)2D减少，或靶器官对1,25-(OH)2D抵抗，使肠道和肾脏钙吸收减少；同时CKD时排磷障碍而致血磷升高，高磷血症使钙磷乘积升高，促使磷酸钙在组织中沉积引起异位钙化；而低钙血症、低1,25-(OH)2D血症及高磷血症均刺激PTH分泌以代偿性升高血钙降低血磷，即继发性甲旁亢。然而肾功能不全患者血钙不低反高，有哪些原因呢？让我们来看看以下病例——

病例1

患者，女，68岁。主因“上腹部及腰背部疼痛1月” 入院。既往有高血压病史，最高150/100mmHg，服用倍他乐克，余无特殊。查体：BP 138/76mmHg精神差，贫血貌，颜面轻度水肿，双肾区轻度叩痛。辅助检查：血常规：Hb 73g/L hsCRP > 5mg/L；生化：ALB 36.40g/L Urea 16.2mmol/L Cr 491umol/L TCO2 20.40mmol/L UA 716umol/L Ca 2.92mmol/L；PTH 26.52 pg/ml；降钙素原 23.24ng/Ml；女性肿瘤标记物：HE4 >1500pmol/L SA 859mg/L AFU 65.28U/L FER >1650ng/mL； 尿本周蛋白：阳性；血轻链：κ-轻链 22.2g/L λ-轻链 2.97g/L；尿轻链：κ-轻链 13.36g/L λ-轻链 <0.05g/L；血清免疫电泳：出现κ行单克隆条带，在γ区出现M条带；X线：头颅诸骨多发低密度影，脊柱骨关节疏松，腰椎骨质增生，骨盆骨质疏松，双侧耻骨可疑低密度影。泌尿系彩超：双肾大小正常，双肾实质弥漫性病变；骨髓细胞学检查：浆细胞比例增高，占28%，其中幼浆细胞占20%，可见双核浆细胞；部分成熟红细胞呈缗钱状排列。肾活检病理：管型肾病。

最终诊断为：1、多发性骨髓瘤（轻链型，DS分期：III期）2、多发性骨髓瘤肾损害 管型肾病 急性肾衰竭。

病例2

患者，女，60岁。主因“口干、多饮、多尿伴恶心呕吐10天”入院。既往有高血压病史，未规律用药；余无特殊。查体：BP 180/80mmHg精神差，颜面轻度水肿。辅助检查：血常规：正常；生化全套：GGT 102U/L Urea 19.9mmol/L Cr 388umol/L UA 691umol/L Ca 3.77mmol/L；PTH 2203.3pg/ml；女性肿瘤标记物：FER 471.2ng/ml HE4 807.10pmol/L；甲功5项：FT3 2.11pg/mL FT4 0.85ng/dL；多发性骨髓瘤全套：阴性；泌尿系彩超：双肾大小正常，右肾囊肿；颈部CT：甲状腺右叶多发结节；全身骨密度测定：骨质疏松；甲状腺、甲状旁腺活检示右甲状旁腺腺瘤、右甲状腺滤泡性腺瘤。该患者短暂血液透析后，行右下甲状旁腺肿瘤切除术+淋巴结示踪+负压引流术。术后3月随访患者肾功能完全恢复。

最终诊断为：1、甲状旁腺腺瘤 原发性甲状旁腺功能亢进 高钙危象2、急性肾衰竭 3、甲状腺滤泡状腺瘤。

病例3

患者，女，58岁。因“乏力1月”入院。否认既往病史。查体：血压：130/96mmHg额部可见一2*2cm大小的无痛性皮下硬结。辅助检查：心脏彩超、甲状旁腺彩超、下腹部CT、心电图、电解质、补体、甲功三项、PTH、大便常规、术前病原、抗GBM抗体、ANCA、抗核抗体、多发性骨髓瘤全套、T-SPOT、PPD、IgG分类、凝血大致正常；甲状腺彩超：甲状腺右侧叶结节（TIRADS 3级）；上腹部CT：肝囊肿，双肾缩小，双肾结石；尿液分析:NIT (+),Pro 1+,Leu 1+,WBC 66/μL；24h尿总蛋白 0.99g/24h；血常规:Hb 105.00g/L；生化：Urea 20.41mmol/L Cr 522.00μmol/L TCO2 17.80mmol/L UA 622.00μmol/L Ca 3.10mmol/L P 1.88mmol/L eGFR 7.25mL/min。慢性肾脏病患者不明原因（否认药物、食物补钙、补充VitD）高钙血症、PTH降低，建议完善PET-CT，结果：1.纵隔及双侧肺门多发肿大淋巴结，代谢增高，考虑良性病变，结节病可能，建议治疗复查或活检；右肺下叶感染性病变；右肺上叶小结节，代谢不高，考虑炎性增殖灶可能；3.左侧上颌窦炎症；双侧颈部多发淋巴结，代谢不高，考虑非特异性改变；4.胃贲门区胃壁代谢增高，考虑多为炎症或生理性摄取；脾脏代谢增高，考虑多为反应性改变；5.子宫肌瘤；膀胱结石；6.左侧髂骨骨岛；多发椎体退行性变；7.颅脑未见明显异常；余全身PET-CT检查未见明显异常。为明确结节病诊断，进一步完善纤支镜下淋巴结活检：少量淋巴细胞及炎性渗出物；免疫组化示: CD3(+),CD20(+),CK7(－),NapsinA(－),Ki67(低增殖), CD68(灶状+),SMA(－),TTF-1(-)。请呼吸内科会诊，考虑活检虽未见结节病典型病理改变（非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿），但考虑穿刺活检本身存在一定局限性，且患者检验及全身PET-CT检查已除外恶性肿瘤、结核、淋巴增殖等疾病，患者高钙、PTH低，PE-CT可见典型的纵隔及双侧肺门多发肿大淋巴结，诊断上考虑肺结节病可能。加用小剂量糖皮质激素治疗，目前随访中。

最终诊断：1、慢性肾衰竭 CKD5期 2、肺结节病可能

从上述几个在武汉大学人民医院肾内1科陈铖教授收治的患者来看，原来看似简单的高钙血症实则并不简单，病因可能五花八门。

关于高钙血症的那些事儿？

血清白蛋白浓度正常时，血钙离子高于2.75mmol/L时称为高钙血症。一般根据PTH高低分为PTH依赖型高钙血症（PTH升高）和非PTH依赖型高钙血症（PTH不高）。高钙血症临床表现差异较大，可涉及多个系统（表1）。具体诊治流程如下（图1）。

表1 高钙血症对机体影响

总结

高钙血症的病因常见的是原发性甲旁亢和恶性肿瘤，二者占90%。上述诊治的3例高钙血症的病因分别是多发性骨髓瘤、原发性甲旁亢、结节病。

恶性肿瘤通过如下机制导致高钙血症：肿瘤本身可以产生升高血钙的体液因子，包括PTH、甲状旁腺相关蛋白（PTHrP）等，以及发生骨骼转移导致骨质破坏，过量的钙释放入血；其中多发性骨髓瘤还可以产生破骨细胞激活因子如淋巴毒素、肿瘤坏死因子等导致血钙升高。

甲状旁腺功能亢进包括原发性、继发性和三发性甲旁亢，后两者多见于肾功能不全。原发性甲旁亢是指甲状旁腺本身病变（肿瘤或增生）所致PTH产生过多，导致骨和肾脏损害发生。本病所致的尿结石的特点为多发性、反复发作性、双侧性，肾实质钙盐沉积对本病具有诊断意义。遇到双肾多发结石时，一定要查PTH，排除原发性甲旁亢。

结节病是一种病因不明，以非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿为特征的，影响肺及淋巴系统的全身性肉芽肿疾病。其诊断成立需要活检证实以及排除其他肉芽肿性疾病包括结核、肿瘤等。结节病最常见的肺部影像表现是双肺门和纵膈对称性淋巴结增大，本病例3的PET-CT提示典型结节病肺部表现。

临床上碰到不明原因（无外源性补充钙剂及含钙制剂、VitD等）的高钙血症，尤其是初诊的CKD人群中，需抽丝剥茧，查明病因，以免延误诊断。