局部进展期胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗——瑞金经验

胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）是一类相对少见的胰腺原发性肿瘤，但近年来发病率逐年升高。pNENs依据病理分化程度可以分为分化好的神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌（NEC）。pNET依据病理核分裂像及Ki-67指数分为G1\G2\G3三级。通常认为pNET侵袭性明显低于胰腺癌，但在临床工作中发现，局部进展期的胰腺神经内分泌瘤并不少见，因此我们简单分享一下瑞金医院多学科团队在局部进展期pNET外科治疗方面的一些经验。

局部进展期胰腺神经内分泌瘤的诊断标准

在我们的实际临床工作中，pNET外科可切除性的评估还是参照胰腺癌标准，局部进展期是指肿瘤侵犯重要血管或周围脏器（如胃、结肠等）的情况（如图）。依据肿瘤与主要血管关系也可将肿瘤细分为临界可切除（Borderline resectable）和不可切除（Local advanced）两类。

局部进展期胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗

尽管局部进展期pNET外科可切除性评估标准还是参照胰腺癌标准，但是pNET也有其自身的特点。pNET的预后要显著优于胰腺癌，SEER数据库显示局部进展期pNET中位总生存期超过5年。pNET对于血管的侵袭性要低于胰腺癌，特别是对于动脉的侵袭性。所以我们经常会看到尽管动脉被肿瘤包绕，但往往动脉管径没有明显狭窄、没有虫蚀样改变。因此，对于局部进展期pNET，外科手术切除仍是首选的治疗方案。特别是合并梗阻、出血等并发症时，往往因合并症难以进行有效的药物治疗或危及患者生命时，积极的外科手术治疗往往能最大程度的改善患者预后（案例分享见下）。局部进展期pNET手术治疗涉及大血管分离、切除重建甚至置换，随着手术技术的发展，血管重建、置换技术已经不再是手术的禁区。

案例1：男性，49岁，胰腺钩突巨大NET（G2，ki67 5%）侵犯肠系膜上静脉及肠系膜上动脉（图A）；68Ga-DOTATATE+18F-FDG -PETMRI未见远处转移（图B）；手术治疗（图C）胰十二指肠切除术+肠系膜上静脉重建+肠系膜上动脉节段切除重建。患者恢复良好，分期pT4N0M0，III期，术后予以善龙30mg q4w辅助治疗。

案例2：男性，41岁，胰腺钩突NET（G2，ki67 3%）侵犯包绕肠系膜上静脉，侵犯至SMV分支水平（图A）；68Ga-DOTATATE+18F-FDG -PETCT未见远处转移，胰腺周围可见多枚转移淋巴结（图B）；CapTem方案新辅助化疗肿瘤未见明显缩小，手术治疗：胰十二指肠切除术+肠系膜上静脉节段切除重建+扩大淋巴结清扫。患者恢复良好，术后善龙30mg q4w辅助治疗。

案例3：女性，37岁，胰头十二指肠区巨大NET（直径20cm，G2，原发灶ki67 10%，肝转移灶ki67 15%）侵犯包绕肠系膜上静脉，侵犯右半结肠（图A）；2013年患者发现胰头NET伴肝转移，予以善龙治疗。2019年开始出现消化道出血，予以介入栓塞治疗效果不明显，2019年底外院予CapTem联合善龙治疗，因消化道出血停药。2020年3月至我科，因突发消化道出血伴失血性休克行急诊手术，手术治疗：胰十二指肠切除术+肠系膜上静脉节段切除重建+右半结肠切除。患者术后恢复良好，目前善龙联合TAE治疗中。

局部进展期胰腺神经内分泌肿瘤的新辅助/转化治疗

对于这一问题，首先需要明确哪些患者需要新辅助/转化治疗以及新辅助/转化治疗方案的选择。从目前涉及新辅助/转化治疗的研究纳入人群来看，主要包括局部进展期pNET、伴有多发淋巴结转移或潜在可切除肝转移的pNET人群。对于局部进展期pNET如果没有合并梗阻、出血等并发症，建议可以尝试进行新辅助治疗，以期肿瘤退缩、提高手术切除的安全性并最大程度改善患者预后。常用的新辅助/转化治疗的方案包括靶向药物（舒尼替尼、索凡替尼）、化疗（以替莫唑胺为主）、介入治疗，而PRRT目前国内仅有个别中心可以开展。新辅助/转化治疗的方案需结合肿瘤部位、血供、病理分级、标志物状态以及患者一般情况进行选择。通过回顾性的研究发现，TKI类抗血管生成靶向药（如舒尼替尼）及以替莫唑胺为基础的化疗方案（如卡培他滨联合替莫唑胺CapTem方案）总体反应率较高。MGMT启动子甲基化测序或许可以预测CapTem方案化疗的疗效，同时G1及低增值指数G2（ki-67<10%）pNET对于CapTem方案的反应率相对较低。另外要强调的是手术时机！手术时机很重要！局部进展期pNET新辅助/转化治疗的案例分享如下：

案例4：中年男性患者，胰腺体尾部巨大NET（G1，ki67 2%），侵犯腹腔干及肝总动脉，68Ga-DOTATATE+18F-FDG -PETMRI（图A）提示NETPET评分P2b，卡培他滨联合替莫唑胺化疗4周期肿瘤未见缩小，改用舒尼替尼新辅助治疗4周期后肿瘤显著缩小（图B），行胰体尾联合脾脏切除+胃部分切除，目前恢复良好，无复发。

案例5：女性，70岁，胰腺头颈部NET（G3，ki67 30%），侵犯肠系膜上静脉，胰腺体尾部萎缩，曾予依维莫司治疗因副反应停药，卡培他滨联合替莫唑胺化疗4周期肿瘤未见缩小，回顾性分析治疗前标本提示MGMT启动子平均甲基化水平为5%（＞8%为阳性），2021年4月我院行全胰切除术（保脾）+肠系膜上静脉节段切除重建，目前恢复良好，术后善龙30mg q4w辅助治疗。

案例6：女性，36岁，胰腺颈体部NET（G2，ki67 20%）伴多发肝转移，局部侵犯腹腔干及肝总动脉（图A），68Ga-DOTATATE+18F-FDG -PETMRI（图C）提示胰腺颈体部NET伴多发肝转移。CapTem转化治疗联合肝脏介入治疗（TAE+RFA），肿瘤明显缓解（图B）且术前MRI提示肝内仅余两枚可疑病灶，2021年7月行全胰切除术+肝脏病损切除，术后病理提示pCR，术后恢复良好，目前善龙30mg q4w辅助治疗。

在目前pNET领域缺乏大规模前瞻性研究的背景下，指南已经不能完全满足临床个体化治疗的需求，多学科、多中心协作下的积极探索是大势所趋，外科手术依然是局部进展期pNET的核心，新的药物、联合治疗方案及治疗策略将为局部进展期pNET患者带来更好的获益。

• 上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺神经内分泌肿瘤多学科团队简介：

瑞金医院胰腺神经内分泌肿瘤多学科协作组（Pancreatic Neuroendocrine TumorMulti-Disciplinary Team，pNET-MDT），致力于为pNET患者规范化的个体诊疗及全程化管理。胰腺神经内分泌肿瘤专病门诊每年诊治的胰腺神经内分泌肿瘤患者超过800人次，pNET手术量超过100台/年，居全国前列，具有较高的学术影响力。pNET多学科协作组成立于2018年，是专门诊治胰腺神经内分泌肿瘤的专业化团队，由胰腺外科、肿瘤科、病理科、内分泌科、核医学科、放射科、放射介入科及消化科等专家组成，团队拥有外科机器人手术系统、68Ga-DOTATATE PET-CT/MRI、CgA、MGMT启动子甲基化测序、多发性内分泌腺瘤病（MEN）相关基因突变等设备和检测手段，实现pNET患者的规范化个体化治疗及全程化管理。

门诊时间：胰腺神经内分泌肿瘤专病门诊：每周二下午

金佳斌副主任医师专家门诊：周四全天

胰腺神经内分泌肿瘤多学科会诊：每周四下午