遗传性胰腺炎

遗传性胰腺炎

很多人都知道，饮酒、暴饮暴食、胆石症、高脂血症是胰腺炎的主要原因。此外，青年人群还需注意发育解剖因素，如是否存在胰腺分裂、环状胰腺、胆胰管汇合异常等，这往往需要用MRCP来筛查；少见原因还有自身免疫异常、毒素和药物的作用。

但是，还有很多人没有上述诱因，还有的是青年或甚至儿童时就发作胰腺炎，是否存在遗传因素呢？

确实存在所谓的“遗传性胰腺炎”，其初步诊断要求是家族中3代内有两人以上出现“不明原因”的胰腺炎，或者儿童时期急性胰腺炎，或者25岁前慢性胰腺炎。

符合以上要求，需要做遗传学检测，基因检测包括PRSS1，和（SPINK1、CFTR、CTRC、CLDN2）等（目前相关基因5个）

1、阳离子胰蛋白酶原基因PRSS1基因: 检查出杂合致病性变异即可确立遗传性胰腺炎诊断

2、SPINK1、CFTR、CTRC、CLDN2基因：其致病效力不如PRSS1
全名：丝氨酸蛋白酶抑制因子Kazal1型基因（SPINK1）、囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）、CTRC（糜蛋白酶C）和 CLDN2

大多数单基因变异者不发病。如果多个变异组合出现，或单个“纯合”变异、或复合-杂合变异会带来遗传胰腺炎风险

基因检测解读需注意1）遗传性胰腺炎属于多基因遗传病，不同基因作用不同，有累加效应；同时环境因素影响大；2）SPINK1、CFTR、CTRC 、CLDN2单独的变异不足以导致胰腺炎 3）可能会检测出很多意义不明的变异 4）基因变异带来的遗传性胰腺炎，可能是某种罕见综合征的一部分

检测方案选择：①患者个人检测，②患者+父母家系检测，检出率高,同时能发现新发突变（de novo），推荐。

需要注意的是，目前测序公司没有专门针对胰腺炎的检测套餐（基因的组合），需要注意尽量选择包含这5个基因在内的检测套餐

治疗

同一般胰腺炎的治疗。

戒烟戒酒、止痛、预防并发症（包括胰腺癌）

全胰腺切除和自体胰岛移植仅限于严重者

尽可能的提高患者生活质量、控制癌变风险、监控癌变时间、延长生存周期

预防：

对遗传性胰腺炎患者、高风险家属推荐：从儿童早期开始，低脂饮食、少食多餐、多饮水、戒烟酒、抗氧化剂应用，以预防急性胰腺炎发作

对有PRSS1相关遗传性胰腺炎风险家属，建议家族性生殖细胞PRSS1变异检测，以早期诊断，预防和治疗

以下是专业内容

遗传学的一些概念

基因变异（遗传变异）包括多态和突变两大类

突变：是指引起“表型”改变的核苷酸序列变异，包括无害性和有害性表型变异

多态：包括遗传多态性（在一般一群中高于1%）和罕见变异（在一般人群中小于1%）；也分为温和性（为主）、功能性、致病性三类。

基因变异有“纯”和“杂”

人体是“双倍体”，有两套相似的染色体。在基因组上，每个基因有对应两个拷贝，称为等位基因。当两个拷贝都变异，称为“纯合”变异，而其中一个变异称为“杂合”变异

基因变异和遗传病

基因变异、遗传因素传递的是“遗传病的发病基础”，环境因素和疾病的发生发展转归有影响。

遗传病表现为有亲缘关系个体的垂直性传播、家族聚集性。

经典的遗传病分为单基因病、多基因病、染色体病。

单基因病由单基因突变所致，单基因突变发生在一条染色体上影响“表型”，呈显性遗传；出现在两条染色体上，呈隐性遗传；多基因病不同基因、环境因素发挥不同的作用；

多基因病：多对基因共同控制，而且环境影响很大；贡献率高的称“主基因”，贡献率低的称“微效基因”，之间有“累加关系”，其控制的性状可以是“数量性状”，例如身高的遗传性，是多基因的“数量性状”遗传。也可以是“易患性和发病阈值”

基因变异对“表型”的影响

基因变异是否影响“表型”，对于遗传病来说是否致病。表型可以是单一，也可以是复杂的，同时会有不同的标准。

首先基因具有多效性，单个基因可能影响多个性状，但另一方面，一种遗传性状又可能由多个不同的遗传改变引起，称为“遗传异质性”。

对于某个表型的影响，又有“显性”和“隐性”之分，有影响率和影响力的区别，是个“质”和“量”的概念

“显性”和“隐性”

等位基因“杂合”变异时，其中一个变异，还有另一个“正常”基因存在，根据两者对表型影响的相互关系，基因变异存在“显性”（dominant）和“隐性”（recessive）之分，也就是说当只有一个“单倍体”有变异时，它可能影响（显性）或不影响（隐性）表型。

同一基因不同的变异可表现为“显性”或“隐性”

“显性”遗传主要是单基因病的概念，在杂合子状态可致个体发病，即致病基因决定的是显性性状。常染色体“完全”显性遗传病如下特点：与性别无关、父母必有一个为患者、子代1/2发病，系谱中连续传代

“隐性”遗传指只有纯合子才会发病；杂合子为携带者，表现特点为患者双亲往往正常、但都为携带者，患者同胞有1/4发病风险，子女一般不发病但都为携带者，系谱中病例散发，看不到连续传递，甚至只有先证者一个病人

“显性”和“隐性”对“表型”影响之间的灰色地带

显性和隐性有时是相对的，还存在以下状况：不完全显性，共显性（如ABO系统），延迟显性，不规则显性（表现为个体差异）。

而即使是“显性”也不是100%影响表型，而且基因变异表达与否称为“外显率”，是“质”的概念。即使基因表达其表现程度有强弱之分称为“表现度”，是“量”的概念

“显性”基因变异的外显率

显性基因在杂合状态下是否表达相应的性状，常用外显率来衡量。外显率是指在一个群体有致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。例如、在10名Aa下，只有8人形成了与基因（A）和他的性状，为显性基因A的外显率为80%。那些未外显的杂合子(Aa)，称为钝挫型。

由于顿挫型的存在，使家系中出现隔代遗传。钝挫型的致病基因虽未表现，但可传递给后代，另外，有些杂合子（Aa)，显性基因A的作用虽然能表现出相应的性状，但在不同个体之间、表现出的轻重程度有所不同

外显率也和所定的“表型”标准相关

胰腺炎、遗传性胰腺炎

顾名思义，胰腺炎就是存在胰腺炎症，包括急性（急性起病，持续小于6月）、急性复发性（大于两次）、慢性（持续大于6月）胰腺炎

1、特发性散发性胰腺炎

家族中单发、无确定的病因

2、家族性胰腺炎familiar pancreatitis

家族中发生胰腺炎的几率大于偶然、表现为家族聚集性。包括遗传性（genetic）和非遗传性。

genetic家族性胰腺炎包括常染色体显性胰腺炎和胰腺炎症状。

大多数家族性胰腺炎病因学是复杂、多基因、基因环境相作用的，涉及数目不等的“蛋白酶trypsin”相关基因如CASR, CTRC, and CLDN2的生殖细胞遗传变异

3、遗传性胰腺炎hereditary pancreatitis

家庭中2代或两代以上出现2个以上发病者。表现为常染色体显性模式，伴有生殖细胞PRSS1功能获得性（gain of function）、致病性变异。其遗传表型表现为对急性胰腺炎“易感性”增加，一些个体出现慢性胰腺炎。遗传性胰腺炎家族中PRSS1的杂合致病性变异发现率为60-100%，大家族中病例跨越多代。SPINK1基因和CTFR基因的“双等位基因”致病性变异导致常染色体隐性胰腺炎，表现为综合症包括；Pearson marrow pancreas syndrome, CEL maturity-onset diabetes of the young (CEL-MODY), and Johanson-Blizzard syndrome， Shwachman-Diamond syndrome, an autosomal recessive disorder, includes pancreatic exocrine insufficiency 。

遗传性胰腺炎相关基因变异

1、PRSS1：

遗传性胰腺炎家族中PRSS1的杂合致病性变异发现率为60-100%，表现为常染色体显性遗传，

其发病年龄（多小于10岁）早于其它非PRSS1相关遗传性胰腺炎，临床表现类似

2、SPINK1:

编码丝氨酸蛋白酶抑制物，其致病性变异表现为常染色体隐性遗传

在美国、欧洲、印度SPINK1高危单倍体型为SPINK1 p.Asn34Ser (NM_003122.3:c.101A>G)，等位基因频率约3%，2017年的荟萃分析表明是SPINK1慢性胰腺炎主要的致病突变，OR约10倍。

在中国、日本、韩国，SPINK1的剪切变异splice variant (c.194+2T>C, also known as IVS3+2T>C) 常见。可导致第三外显子skipping和SPINK1的缺陷表达。

SPINK1在胰腺炎症时表达增加，可保护胰腺避免反复和持续的蛋白酶激活。因此SPINK1并不是一个典型的急性胰腺炎敏感性基因，而是慢性或复发性急性胰腺炎的敏感性基因

尚不清楚是否双等位基因SPINK1基因变异足以引起胰腺炎，但已经发现了多个表现为双等位基因变异的受累家族

3、CFTR

编码囊性纤维化跨膜蛋白，是胰腺导管细胞分泌重碳酸盐（胰液）最重要基因，其变异与复发性急性胰腺炎和慢性胰腺炎相关

其临床后果取决于CFTR等位基因变异的功能后果、调控基因和环境因素。其中p.Arg75Gln (NM_000492.3:c.224G>A)变异主要与胰腺（而不是肺）相关。纯合或杂合致病性变异可导致单基因胰腺炎

4、其它基因

如CLDN2，编码claudin 2蛋白，是一种紧密连接蛋白，在内皮细胞间可形成阳离子选择性通道和水通道。

遗传性胰腺炎的诊断

1、家族史

三代中有2例以上胰腺炎

同时询问烟酒史，饮酒史不能排除遗传性胰腺炎

2、基因检测，

指征：对于胰腺炎先证者，以下至少一条：

1）儿童时期不明原因急性胰腺炎

2）不明原因反复发作急性胰腺炎

3）25岁前慢性胰腺炎

4）一位亲属反复急性胰腺炎、不明原因慢性胰腺炎或儿童期胰腺炎

基因检测包括PRSS1，和（SPINK1、CFTR、CTRC、CLDN2）等，需注意1）SPINK1、CFTR、CTRC 单独的致病性变异不足够导致胰腺炎 2）可能会检测出很多显著性不确定的变异

3、遗传咨询：遗传性胰腺炎可以作为罕见综合症的一部分，或者被单独发现。家族成员风险和内在的病因学相关。致病性变异增加胰腺炎风险，可以表现为常染色体显性、隐性或多基因模式，并由此分为致病性、增加敏感度、和疾病调节者（modifier）三类

基因检测结果解读

1、PRSS1: 检查出杂合致病性变异即可确立遗传性胰腺炎诊断

2、SPINK1、CFTR、CTRC：

大多数单基因变异者不发病

已确立了一组以上基因的致病性变异集。如果多变异组合出现，是疾病相关的强烈证据。如单基因变异，但存在胰腺炎家族聚集，则提示可能致病性变异、并可能存在其它致病因素

SPINK1: 无PRSS1变异遗传性胰腺炎家族中检出率约20%。SPINK1 p.Asn34Ser的纯合变异或复合-杂合变异带来常染色体隐性遗传胰腺炎高风险

治疗

同一般胰腺炎的治疗。

戒烟戒酒、止痛、预防并发症（包括胰腺癌）

全胰腺切除和自体胰岛移植仅限于严重者

预防：

对初次发病者预防能力有限

对遗传性胰腺炎和其风险增加者个人推荐：从儿童早期开始，低脂饮食、少食多餐、多饮水、戒烟酒、抗氧化剂应用，以预防急性胰腺炎

对有PRSS1相关遗传性胰腺炎风险家属，建议家族性生殖细胞PRSS1变异检测，以早期诊断，预防和治疗