【中枢神经系统免疫】中国脱髓鞘性视神经炎诊断和治疗循证指南（2021年）

中华眼科杂志脱髓鞘及自免脑二三事4月4日

脱髓鞘性视神经炎（demyelinating optic neuritis，DON）泛指视神经的炎性脱髓鞘病变，可引起急性或亚急性视力下降，是青壮年视力丧失的主要因素之一。DON的全球发病率为1.0/10万-5.36/10万，男女比约为1∶3。我国至今尚无DON的流行病学数据。临床研究结果显示，其亚型具有种族特异性，典型DON包括特发性DON（idiopathic demyelinating optic neuritis，IDON）和多发性硬化（multiple sclerosis，MS）相关性视神经炎（multiple sclerosis related optic neuritis，MS-ON），在高加索人中高发；视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）相关性视神经炎（neuromyelitis optica spectrum disorder related optic neuritis，NMOSD-ON）在亚洲人群中高发；视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）在欧美人群的中枢神经系统脱髓鞘疾病中仅占1%-2%，而在亚洲人群中的比例可达到24%-48%。NMOSD-ON作为我国中青年DON患者中最常见的视神经病变，在14亿人口中的发病率和患病率不容忽视。本病易复发且致盲、致残率高，5年复发率高达80%，近半数患者发生单眼盲，给家庭及社会带来巨大负担。

近年来，中枢神经系统脱髓鞘疾病抗体在DON诊断和治疗中的价值越来越受到关注。水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）抗体的发现，将NMO与MS区分开，并扩展了NMOSD的定义。2015年提出的有关NMOSD的最新国际诊断标准，将AQP-4抗体阳性的视神经炎纳入NMOSD，其治疗不同于经典MS，早期需要使用免疫抑制剂预防复发。越来越多的研究结果表明，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体相关疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）及其局限型视神经炎的发病机制不同于MS和NMOSD。MOG抗体相关性视神经炎（MOGantibodiesopticneuritis，MOG-ON）在儿童和复发视神经炎患者中多见，部分具有慢性复发性炎性视神经病变（chronicrelapsinginflammatoryopticneuropathy，CRION）的特点，糖皮质激素治疗反应较好且糖皮质激素依赖、易复发。随着临床研究深入，焦点问题随即出现，各种亚型之间临床症状重叠、出现抗体阴性的非典型视神经炎概念、缺少规范的分类方法等，均给中国神经眼科医师的临床工作带来新的挑战。

中华医学会眼科学分会神经眼科学组2014年制定的《视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）》对提高我国视神经炎的临床诊治水平发挥了重要的指导作用。目前，国内、外尚缺乏针对DON诊疗的指南。随着DON临床诊断标志物、疾病分型及不同亚型治疗研究的深入，越来越多的临床证据不断涌现，迫切需要及时制定DON的诊断和治疗循证指南，指导临床进一步规范开展工作。为此，中华医学会眼科学分会神经眼科学组联合兰州大学循证医学中心/世界卫生组织（World Health Organization，WHO）指南实施与知识转化合作中心，按照循证指南制定的方法和步骤，开展相关指南的制定工作，以期提高DON的临床诊疗水平。

本指南由指南指导委员会、指南共识专家组、指南外审专家组和指南制定工作组通过构建临床问题，系统查找、评价、综合证据，制定新的系统评价或对已有系统评价进行规范更新，调查患者意愿，组织专家共识会议，最终形成16条推荐意见，主要涉及DON的诊断、急性期治疗、慢性期治疗及随访管理等方面。

（一）疾病诊断类推荐意见

1. 推荐意见1：推荐DON的诊断条件：（1）急性视力下降，伴或不伴眼球转动痛。（2）至少合并以下2项异常：相对性瞳孔传入阻滞、视野缺损、视觉诱发电位异常、色觉障碍。（3）排除缺血性、外伤性、压迫及浸润性、中毒性、营养代谢性、遗传性视神经病变等（1C）。建议对于初诊怀疑DON者，同时评估对侧眼视功能情况（2D）。

推荐说明：依据中枢神经系统脱髓鞘血清抗体情况进行临床亚型诊断，考虑各临床亚型之间症状可能交叉重叠，建议病因诊断优先：（1）NMOSD-ON：视神经炎伴AQP-4抗体阳性，或符合AQP-4抗体阴性NMOSD诊断的视神经炎；（2）MOG-ON：视神经炎伴有MOG抗体阳性；（3）MS-ON：依据2017年McDonald诊断标准诊断MS，并且视神经炎至少发作1次；（4）IDON：AQP-4抗体和MOG抗体阴性，视力持续下降时间小于2周，视力在发病约3周开始恢复；（5）CRION：AQP-4抗体和MOG抗体阴性，至少复发1次，糖皮质激素治疗快速有效，表现出糖皮质激素依赖特点，在糖皮质激素减量或停药后快速复发；（6）未归类的视神经炎：AQP-4抗体和MOG抗体阴性的非典型视神经炎或其他中枢神经系统脱髓鞘疾病伴发的视神经炎。

2. 推荐意见2：建议非典型视神经炎及临床可疑NMOSD行AQP-4抗体和MOG抗体检测（2D）；建议AQP-4抗体阴性的NMOSD行MOG抗体检测（2C）；推荐使用基于细胞底物的检测法（cell-based assay，CBA）行AQP-4抗体检测；荧光激活细胞分选法（fluorescence-activated cell sorting，FACS）和CBA不可行时，可采取间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence，IIF）检测AQP-4抗体；推荐使用CBA检测MOG抗体（1C）。

推荐说明：证据评价组制定系统评价，结果显示AQP-4抗体检测，FACS的诊断正确率最高（正确率为0.9965，灵敏度为0.7，特异度为0.98），CBA次之（正确率为0.9574，灵敏度为0.72，特异度为0.97），酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）最低（正确率为0.6557，灵敏度为0.59，特异度为0.95），因此建议使用FACS和CBA行AQP-4抗体检测。NMOSD的国际诊断标准推荐采用CBA行AQP-4抗体检测；ELISA和IIF均劣于FACS和CBA，IIF的诊断正确率为89.75%，而ELISA仅为65.57%，故在FACS和CBA无法进行检测的情况下，可行IIF检测AQP-4抗体。2018年有关MOG脑脊髓炎诊断和抗体检测的专家共识建议使用CBA，采用人全长MOG作为靶抗原行MOG抗体检测；不推荐采用免疫组织化学方法，其灵敏度差，而有关其特异度的数据有限。

3. 推荐意见3：建议急性期DON行常规眼眶MRI检查（1D）；推荐常规眼眶MRI检查序列，包括T1、T2、磁共振脂肪抑制技术、T1增强。扫描范围：从眼球后部至颅内视束，扫描层厚为2-3mm，层间距0-0.5mm（1D）。

推荐说明：在视神经炎急性期，视神经异常率高达92%，眶内段受累最为多见（87%），视束受累最为少见（10%）。MOG-ON累及长度多大于1/2视神经长度；视交叉受累以NMOSD-ON多见。急性期视神经炎MRI可表现为视神经肿胀、增粗，在使用脂肪抑制技术的T2加权成像以及联合使用脂肪抑制技术和钆喷酸葡甲胺增强的T1加权像中均为高信号，在冠状面显示效果最好。慢性期视神经炎MRI主要表现为视神经萎缩变细、视神经鞘蛛网膜下腔增宽。MRI检查的目的：一是排除导致视神经病变的其他原因；二是检查是否具有特异性脱髓鞘病灶。伴有神经系统症状的患者建议完善头颅和脊髓MRI。

（二）急性期治疗类推荐意见

1. 推荐意见4：推荐双眼受累或重症IDON急性期进行大剂量糖皮质激素静脉输注治疗（1B）；对于已在恢复期的单眼IDON（发病3周最佳矫正视力可提高2行），不强烈推荐进行甲泼尼龙静脉输注（intravenous methylprednisolone，IVMP）治疗，不推荐以每千克体重直接口服1mg泼尼松作为起始给药方式（2B）；推荐合并AQP-4抗体和MOG抗体阳性DON明确诊断后及早进行IVMP治疗（1C）。

推荐说明：证据评价组更新Gal等Cochrane系统评价（AMSTAR2量表评分为高质量），结果显示IDON急性期静脉输注或口服糖皮质激素后1、6个月及1年时最佳恢复视力与安慰剂对照组比较，差异无统计学意义。视神经炎治疗试验研究结果显示，与安慰剂对照组比较，静脉输注糖皮质激素治疗可加速视功能恢复；而口服糖皮质激素治疗组与安慰剂对照组比较，治疗后6个月内最佳恢复视力及视力恢复速度差异均无统计学意义；同时，口服糖皮质激素治疗组5年内视神经炎的复发率几乎是静脉输注糖皮质激素治疗组（P=0.004）和安慰剂对照组（P=0.003）的2倍；5年内MS转化率可达30%。基于视神经炎种族特异性，中国视神经炎患者5年内NMO转化率高达40%，MS转化率只有4.8%，因此中国IDON的治疗不能完全依照视神经炎治疗试验的研究结果，建议针对恢复期的典型性单眼IDON，不强烈推荐进行IVMP治疗，同时也不推荐以每千克体重直接口服1mg泼尼松作为起始给药方式。其他亚型尤其合并AQP-4抗体和MOG抗体阳性DON，明确诊断后及早进行IVMP治疗。

治疗方案：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1g/d（儿童建议每千克体重20-30mg/d），连续静脉输注3-5d，后序贯减量；改为口服醋酸泼尼松（每千克体重1mg）或同等有效剂量甲泼尼龙。IDON或MS-ON可快速停用糖皮质激素，其他亚型视神经炎序贯减量，至少维持4-6个月，以避免早期复发。

患者偏好：指南制定工作组针对大剂量糖皮质激素冲击治疗方案，对100例DON患者进行调查，83%患者愿意接受该方案，12%患者选择先观察，必要时再进行治疗。

2. 推荐意见5：急性期DON大剂量糖皮质激素治疗无效时，建议尽早开始血浆置换或免疫吸附治疗（2D）；对于双眼发作的重症视神经炎（视力≤0.1）伴AQP-4抗体阳性患者，建议尽早进行血浆置换或免疫吸附治疗（2C）。

推荐说明：证据评价组制定系统评价。结果显示，MS-ON（OR=0.78，95%CI：0.68-0.85，P<0.001）、临床孤立综合征相关视神经炎（OR=0.76，95%CI：0.57-0.88，P=0.01）、NMO/NMOSD-ON（OR=0.71，95%CI：0.53-0.84，P=0.02）血浆置换或免疫吸附治疗均可获得有效缓解。血浆置换（OR=0.68，95%CI：0.62-0.75，P<0.001）及免疫吸附（OR=0.82，95%CI：0.68-0.91，P<0.001）对视神经炎均有治疗作用。血浆置换或免疫吸附治疗6个月内的临床有效率达73%（95%CI：0.61-0.83，P=0.0004）。同时，多因素分析结果显示，血浆置换治疗后完全缓解的可能性与临床疾病的严重程度和血浆置换治疗的时机相关（OR=5.3，95%CI：1.8-15.9），疾病发作时即进行血浆置换治疗达到临床完全缓解的可能性为50%，而发作20d以后进行血浆置换治疗，临床完全缓解的可能性降低至1%-2%。针对严重NMOSD（视神经炎表型占42.9%），早期同时行IVMP叠加血浆置换治疗的临床疗效好于IVMP后序贯血浆置换治疗（两者治疗6个月前后的EDSS评分差值为-1.8与-1.2，P<0.05）。

血浆置换治疗方案：建议行血浆置换治疗5-7次，隔日1次，单次置换剂量以患者血浆容量的1.0-1.5倍为宜，置换液为白蛋白或新鲜血浆。临床应避免血浆置换治疗与静脉输注丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗同期进行，且血浆置换治疗应先于IVIG治疗。

免疫吸附治疗方案：免疫吸附治疗与血浆置换治疗比较，其优势在于具有选择性，无需血浆替代。在免疫吸附治疗期间，患者的血浆通过免疫吸附柱吸附并去除抗体和免疫复合物后，重新输回体内。免疫吸附治疗可有效规避白蛋白或新鲜冷冻血浆输注引起的过敏反应，降低病毒或未知病原体感染的风险，同时还可避免血浆置换引起的蛋白液丢失。需注意的是，免疫吸附治疗是所有抗体特异性吸附，包括AQP-4抗体。目前建议行免疫吸附治疗5-7次，隔日1次，每个疗程最多处理2.5L血浆。

患者偏好：指南制定工作组针对血浆置换治疗方案，对100例DON患者进行调查，71%患者愿意接受该方案，14%患者不愿意接受该方案。

3. 推荐意见6：建议IVMP治疗无反应或继续加重的DON可以考虑行IVIG（2D）；对于对其他治疗具有禁忌证的DON患者，建议将IVIG治疗作为一种选择（2C）。

推荐说明：目前有关IVIG治疗DON的研究数量有限。尽管RCT研究结果显示，IVIG并不能逆转视功能损伤，但对于IVMP治疗无反应、反应性不佳或进行性加重的DON，IVIG治疗有助于快速控制症状并降低复发率。DON急性期IVIG治疗方案：（1）每天每千克体重0.4g，连续5d；（2）总剂量每千克体重2g，分2次输注。

患者偏好：指南制定工作组针对IVIG治疗方案，对100例DON患者进行调查，IVMP治疗无不良反应时75%患者愿意接受该方案，9%患者不愿意接受该方案。

（三）慢性期治疗类推荐意见

1. 推荐意见7：推荐AQP-4抗体阳性的NMOSD-ON尽早启动免疫抑制疗法（immunosuppressive treatments，IST）进行治疗，硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）可作为治疗的一线免疫抑制剂（1D）；复发性IDON、CRION、复发性MOG-ON及MOG抗体持续阳性DON，建议行IST治疗（2D）；NMOSD-ON和MOG-ON不推荐采用治疗MS的疾病修饰疗法（disease-modifying treatment，DMT）（1C）。

推荐说明：多个NMOSD临床实践指南或专家共识推荐用于慢性期维持治疗的一线药物主要包括硫唑嘌呤、MMF和利妥昔单克隆抗体（rituximab，RTX）。2019至2020年，美国食品和药品管理局（food and drug administration，FDA）基于4项安慰剂对照的随机临床试验结果，先后批准Eculizumab、Inebilizumab、Satralizumab用于治疗成人AQP-4抗体阳性NMOSD。在临床诊疗过程中除了药物的有效性和可用性外，还应当考虑患者的特征和价值偏好。目前国家药品监督管理局尚未批准上述单克隆抗体类药物用于治疗NMOSD。

多个研究建议对于复发性IDON、CRION、复发性MOGAD以及MOG抗体持续阳性的DON行IST治疗，多种传统免疫抑制剂如硫唑嘌呤、MMF和规律性IVIG注射均可降低复发率。研究结果显示，用于治疗MS的DMT无法预防NMOSD和MOG抗体相关性疾病复发。目前国家药品监督管理局批准用于治疗MS的DMT药物主要包括注射用重组人β-1b干扰素（2010年）、特立氟胺（2018年）、芬戈莫德（2019年）和西尼莫德（2020年）。早期合理使用高效DMT药物有助于延缓MS-ON疾病进展。

治疗方案：（1）MMF：推荐剂量为1500-3000mg，分2次口服；儿童推荐剂量500-750mg/m2体表面积，每天2次；建议从250mg、1或2次/d开始，每7d调整1次剂量，直至最终剂量，以提高患儿的耐受性。（2）硫唑嘌呤：推荐每天每千克体重2-3mg。（3）IVIG：诱导总剂量为每千克体重2g，每月每千克体重1g维持；或每天每千克体重0.4g，连续5d，随后每月每千克体重0.4g。

患者偏好：指南制定工作组针对免疫抑制剂治疗方案，对100例DON患者进行调查，45%患者考虑药品的并发症，36%患者考虑药品的价格，25%患者考虑当地是否可购买此药品。在AQP-4抗体阳性DON患者中，55%患者愿意尽早接受该方案，6%患者在疾病复发时再考虑；56%患者选择RTX治疗，13%患者选择MMF治疗，11%患者选择小剂量糖皮质激素维持治疗，5%患者选择硫唑嘌呤。

2. 推荐意见8和9：推荐AQP-4抗体阳性DON可以选择RTX治疗作为慢性期一线治疗方案（1D）；建议复发性MOG抗体阳性DON选择RTX治疗降低复发率（2D）。建议在急性期糖皮质激素序贯减量期间行RTX治疗，糖皮质激素减量疗程至少维持1-2个月（2C）；推荐采用外周血CD19+B淋巴细胞或CD27+记忆B细胞作为RTX治疗的监测指标（1C）。

推荐说明：证据评价组针对RTX治疗AQP-4抗体阳性NMOSD制定系统评价。RTX治疗AQP-4抗体阳性NMOSD的多中心RCT研究结果显示，对照组有7次复发事件，RTX治疗组无复发病例，RTX治疗可显著降低AQP-4抗体阳性NMOSD的复发率。证据评价组还对RTX治疗AQP-4抗体阳性NMOSD的非RCT原始研究进行汇总评估，结果显示RTX治疗可降低年复发率及EDSS评分。同时，证据评价组还检索到1篇比较RTX与硫唑嘌呤在NMOSD治疗效果方面的RCT研究文献，结果提示RTX和硫唑嘌呤治疗均可显著改善NMOSD的年复发率和EDSS评分，但RTX治疗效果明显优于硫唑嘌呤治疗。因此，建议AQP-4抗体阳性DON将RTX作为一线治疗方案以降低复发率。

对于复发性MOG-ON，可考虑采用RTX治疗。但是，相当比例的MOG抗体相关性疾病在RTX有效治疗期间仍复发，部分患者复发时CD19+B淋巴细胞比例低于1%和（或）CD27+/CD19+B淋巴细胞比例低于0.05%。目前仍推荐采用外周血CD19+B淋巴细胞或CD27+记忆B淋巴细胞作为监测指标，但同时建议须规律注射治疗。目前尚缺乏设计规范、合理的临床研究探讨MOG抗体相关性疾病复发的危险因素及RTX治疗失败的预测因素。

治疗方案：（1）RTX治疗的常规输注方案：375mg/m2体表面积（最大剂量1000mg），连续2次，间隔2周。（2）RTX治疗的小剂量输注方案：每周100mg/次，连续4次；或200mg/次，连续2次，间隔2周。（3）每6个月重复注射，或当CD19+B淋巴细胞大于1%时重复注射初始方案同等剂量药物。

患者偏好：指南制定工作组针对RTX治疗方案，对100例DON患者进行调查。在AQP-4抗体阳性DON患者中，56%患者愿意接受该方案；在MOG-ON患者中，55%患者愿意接受该方案。

3. 推荐意见10：建议硫唑嘌呤或MMF等免疫抑制剂治疗无效或应用后出现不可耐受不良反应的DON患者，可考虑RTX治疗（2D）；建议对于采用硫唑嘌呤、MMF和RTX等一线免疫抑制剂治疗仍复发的DON，联合口服小剂量糖皮质激素或采用规律注射免疫球蛋白治疗，或改为采用二线药物环磷酰胺、甲氨蝶呤治疗（2C）；建议采用硫唑嘌呤、MMF或RTX等一线免疫抑制剂治疗无效的NMOSD-ON，可考虑采用Eculizumab、Satralizumab、Inebilizumab等药物（2B）。

推荐说明：免疫抑制剂用药期间临床判定为复发者首先应进行治疗剂量及用药期间患者依从性评估。一般认为，对于硫唑嘌呤或MMF有效治疗剂量治疗6个月以上期间出现2次及以上复发或1次及以上严重复发者，建议更换免疫抑制剂。

证据评价组制定系统评价，结果显示RTX可用于硫唑嘌呤或MMF等其他免疫抑制剂治疗无效或应用后出现不可耐受不良反应（如骨髓抑制、肝肾功能损伤）的患者。此外，对于硫唑嘌呤单药治疗复发的NMOSD或复发性视神经炎，联合IVIG注射（每月每千克体重0.4g）或联合口服小剂量糖皮质激素有助于降低年复发率。对于一线IST（硫唑嘌呤、MMF或RTX）治疗无效者，可采用口服糖皮质激素联合环磷酰胺或甲氨蝶呤治疗。MOG-ON的复发管理建议参考NMOSD。对于MS-ON，DMT治疗期间治疗效果评估及管理建议参考《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018版）》。

4. 推荐意见11：不推荐将长期口服小剂量糖皮质激素作为AQP-4抗体阳性DON慢性期治疗的一线方案（2C）；建议对于无严重不良反应或可耐受不良反应的复发性MOG-ON患者，可考虑采用小剂量糖皮质激素维持治疗（2D）。

推荐说明：一项包含77例中国NMO或NMOSD患者的非随机临床试验发现，采用硫唑嘌呤联合小剂量糖皮质激素长期维持治疗的复发风险明显低于单纯口服硫唑嘌呤，因此对于可耐受硫唑嘌呤不良反应或硫唑嘌呤单药治疗效果不佳的患者，可尝试联合服用小剂量糖皮质激素。有关MOG抗体阳性DON维持期糖皮质激素治疗的研究数量有限。研究结果显示，复发性MOG抗体相关性脱髓鞘性疾病采用小剂量糖皮质激素维持治疗的失败率要低于其他非糖皮质激素类免疫抑制剂（n=59，5%与38%，P=0.016），建议无严重不良反应或可耐受糖皮质激素不良反应的复发性MOG抗体阳性视神经炎患者可考虑采用小剂量糖皮质激素维持治疗。

小剂量糖皮质激素维持治疗方案：每天醋酸泼尼松口服剂量5-10mg或等效生物剂量的甲泼尼龙、醋酸泼尼松龙（建议体重<40kg者口服5mg，体重≥40kg者口服10mg）。

5. 推荐意见12：推荐10岁以上儿童复发性MS-ON首选芬戈莫德（1B）；建议儿童NMOSD-ON和复发性MOG-ON首选RTX治疗和MMF治疗作为慢性期一线治疗方案（2D）。

推荐说明：2018年5月美国FDA批准首个用于10岁及以上儿童和青少年的DMT药物，即芬戈莫德。多个研究结果证实，治疗MS的其他DMT药物（β干扰素、醋酸格拉替雷、那他珠单克隆抗体）也可用于治疗儿童MS。多项研究结果显示，硫唑嘌呤、MMF及RTX均能有效降低儿童NMOSD的疾病活动程度。Meta分析结果显示，儿童NMOSD的RTX治疗前、后年复发率的降低程度要高于硫唑嘌呤（标准化均差：0.93，95%CI：0.17-1.70，P=0.02）和MMF治疗（标准化均差：0.72，95%CI：0.17-1.28，P=0.01），且RTX治疗后EDSS评分较治疗前改善。硫唑嘌呤治疗前、后EDSS评分的改善程度差异无统计学意义（n=1，标准化均差：0.51，95%CI：-0.34-1.36，P=0.24）。因此，推荐儿童NMOSD-ON首选RTX治疗和MMF治疗作为慢性期一线治疗方案。

患者偏好：指南制定工作组针对儿童慢性期方案，对100例DON患者进行调查，44%患者选择RTX治疗，7%患者选择MMF治疗，11%患者选择小剂量糖皮质激素长期口服维持治疗，9%患者选择每月IVIG治疗。

6. 推荐意见13：建议妊娠期和哺乳期女性DON急性发作首选IVMP治疗，若治疗反应不佳或不能采用糖皮质激素者，可考虑IVIG治疗。妊娠期MS-ON不建议启动DMT治疗（2C）；妊娠期NMOSD-ON不建议使用MMF、RTX治疗，须肯定孕妇利大于弊时方可应用硫唑嘌呤，但每天剂量应不大于每千克体重2mg（2D）。

推荐说明：有关妊娠期和产后用药的研究数量有限。任何决策均应权衡风险，在充分告知并征求患者意见的情况下，制定个体化治疗方案。NMOSD-ON一旦复发，其视力损伤较其他视神经炎损伤程度更重。对妊娠前1年疾病发作频繁或在疾病未缓解情况下妊娠的患者，可选择在妊娠期间使用小剂量泼尼松（<15mg/d）维持治疗。目前尚无糖皮质激素引起早产、死产、流产的报道。通常情况下，妊娠期不使用免疫抑制剂，因其对胎儿有较大致畸作用。

妊娠期MS患者接受DMT药物存在不同程度的潜在风险。美国神经科学学会发布的有关MS的临床实践指南建议，对于计划妊娠和意外妊娠的MS患者，建议在妊娠前期和妊娠期停用DMT药物，除非MS疾病活动风险大于特定DMT妊娠期风险。因此，MS-ON妊娠期不建议启动DMT治疗，不建议人工哺乳，且产后应尽早开始DMT治疗，以预防复发。

目前针对NMOSD患者妊娠期硫唑嘌呤应用的研究数量有限。个别观察性研究结果和NMOSD及其他风湿免疫学疾病孕期管理共识显示其相对安全。美国FDA将硫唑嘌呤列为B级妊娠期用药，须肯定孕妇利大于弊时方可应用，且每天的剂量应不大于每千克体重2mg。妊娠期禁用MMF，在计划怀孕前至少6周应停用MMF，不建议哺乳期使用MMF。

有关RTX治疗对胎儿影响的研究数量有限。妊娠前期、妊娠期和哺乳期不建议采用RTX治疗，RTX治疗后6个月内应避孕。分娩后是否尽早重启RTX治疗，应根据疾病活动程度而定，RTX用药期间停止母乳喂养。

患者偏好：指南制定工作组针对妊娠期和产后治疗方案，对100例DON患者进行调查，78%患者选择听从医师安排，7%患者选择IVMP治疗，8%患者愿意IVIG治疗，12%患者选择怀孕期不应用免疫抑制剂治疗，29%患者愿意必要时分娩后尽早停止母乳喂养以开始免疫抑制剂治疗。

（四）随访管理类推荐意见

1. 推荐意见14：在启动糖皮质激素治疗前应常规筛查排除潜在感染；在启动糖皮质激素治疗前、后应常规监测血压、血糖浓度、心脏功能；用药期间注意监测眼部情况，关注有无糖皮质激素相关性青光眼、后发性白内障、视网膜神经上皮层脱离等发生；密切关注糖皮质激素的全身不良反应，包括睡眠障碍、抑郁症、急性胰腺炎、股骨头坏死等（2C）。

推荐说明：预防糖皮质激素相关不良反应，建议用药前充分评估患者全身和眼部情况，询问有无严重骨质疏松、消化道出血、精神疾病、恶性肿瘤等病史，充分告知糖皮质激素治疗的潜在风险。在启动糖皮质激素治疗前应常规筛查排除潜在感染，包括细菌、真菌、病毒等，如结核杆菌、人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体、丙型及乙型肝炎病毒等；在启动糖皮质激素治疗前、后应常规监测血压、血糖浓度（空腹和餐后2h的血糖浓度）及心脏功能；出现血糖浓度和血压水平增高、心率异常时，请专科医师及时诊治。注意调整用药量，避免糖皮质激素减量期发生低血糖。

考虑使用糖皮质激素会增加细菌、真菌和病毒感染的风险，同时存在结核杆菌、人类免疫缺陷病毒、乙型及丙型肝炎病毒再活化等可能，且免疫抑制患者一旦发生感染，更倾向出现严重且不常见感染，因此在启动糖皮质激素治疗前应常规筛查排除潜在感染。最近一项评估NMOSD急性期治疗不良事件的回顾性研究发现，急性期IVMP治疗不良事件的发生率为36.7%，最常见的不良事件为高血糖（43.5%）和感染（29.0%）。

证据评价组制定系统评价，结果显示视神经炎患者糖皮质激素治疗后血压升高的风险增加（n=3，OR=3.85%，95%CI：1.96%-6.54%，P<0.00001）；视神经炎患者糖皮质激素治疗的严重不良事件发生率为2.9%（95%CI：0.99%-6.54%，n=4，P<0.00001）。常见的严重不良事件包括急性糖皮质激素相关性血糖、血压和眼压增高以及后发性白内障。其他罕见的严重不良反应包括重度抑郁症、急性胰腺炎、过敏性休克等。因此，在应用糖皮质激素前应充分评估全身状况，并告知患者潜在的风险。

患者偏好：指南制定工作组针对糖皮质激素应用相关注意事项，对100例DON患者进行调查，61%患者愿意遵医嘱进行血糖浓度、血压监测，71%患者愿意接受定期眼科检查。

2. 推荐意见15：推荐IST治疗前须完善全身系统评估，包括进行血液常规项目、肝肾功能、免疫球蛋白水平、肺部CT等检查，排查潜在感染，合理制定疫苗接种计划（1C）。建议硫唑嘌呤或MMF等免疫抑制剂治疗期间应联合口服泼尼松4-6个月，且泼尼松剂量不低于10-20mg（或同等有效剂量甲泼尼龙），待免疫抑制剂完全起效后糖皮质激素可逐渐减量至停药（2D）。推荐IST治疗期间应定期监测药物剂量和药物不良反应，建议开始用药后的第1个月每周监测全血细胞计数和肝肾功能，随后每1-3个月规律复查全血细胞计数和肝肾功能（1C）。建议定期检测血清免疫球蛋白水平，发生低免疫球蛋白血症时（IgG浓度<5g/L），可以考虑每月补充1次丙种球蛋白（每千克体重0.4g）（2C）。

推荐说明：DON患者免疫抑制剂用药期间的管理主要集中在治疗前的评估和治疗过程中对疗效、安全性及依从性的监测。长期接受IST或DMT治疗的患者可能会增加肝功能损伤、骨髓抑制、免疫球蛋白降低、机会性感染和潜在疾病复发等可能性，建议使用免疫调节剂或免疫修饰药物前，根据个体情况及具体IST方案，完善全身系统评估并告知患者潜在风险。

患者偏好：指南制定工作组针对免疫抑制剂应用相关注意事项，对100例DON患者进行调查，76%患者愿意定期接受肝肾功能和血液常规项目检查。

3. 推荐意见16：RTX治疗DON不良事件的预防措施：所有患者在应用RTX前推荐常规检查乙型肝炎病毒表面抗原和抗乙型肝炎病毒核心抗体、肺部CT及血液、尿液常规项目（1C）。推荐RTX输注前预防性给予抗组胺类药物，以降低输注相关不良反应的发生率，若出现急性输注反应，可静脉给予甲泼尼龙或地塞米松磷酸钠注射液（1D）。建议间断性应用免疫球蛋白预防和降低发生感染的可能性。一旦患者出现不明原因发热、咳嗽，呼吸困难等症状，建议立即停药，并完善胸部CT检查，以排除间质性肺炎等可能（2D）；若发生低丙种球蛋白血症，可考虑定期行IVIG治疗（每月每千克体重0.4g）。

推荐说明：证据评价组制定系统评价，结果显示有关RTX治疗DON潜在不良反应的报道涉及输注相关不良事件（0.25，95%CI：0.173-0.286，P<0.001）、低免疫球蛋白血症、白细胞及中性粒细胞减少（0.065，95%CI：0.029-0.138，P<0.001）、感染（0.174，95%CI：0.123-0.231）、肝肾功能异常、肿瘤及死亡（0.029，95%CI：0.010-0.048，P<0.001）、严重不良事件（0.074，95%CI：0.048-0.107，P<0.001）。其中，以输注相关不良反应最为常见。输注相关不良反应是指RTX输注过程中或输注后24h内发生的不良反应，主要表现为低血压或高血压、头痛、乏力、寒战发热、恶心、喉咙刺激、咳嗽或支气管痉挛、皮疹、瘙痒等。部分研究报道RTX治疗后可出现持续性低丙种球蛋白血症，临床并无感染迹象。建议接受RTX治疗的患者定期复查血液常规项目及免疫球蛋白亚类，研究结果显示间断性应用免疫球蛋白可以防治RTX相关感染。RTX治疗可能导致乙型肝炎病毒再活化，引起暴发性肝炎、肝功能衰竭，甚至死亡。考虑中国为乙型肝炎病毒感染高发区域，推荐所有患者在应用RTX前常规进行乙型肝炎病毒表面抗原和抗乙型肝炎病毒核心抗体筛查，必要时启动抗病毒治疗。

患者偏好：指南制定工作组针对RTX治疗相关注意事项，对100例DON患者进行调查，87%患者愿意定期复查B淋巴细胞亚群，70%患者愿意接受肺部CT检查，50%患者愿意定期接受IVIG治疗。