VHL病手册(第六版) 中文版重磅发布

VHL病手册(第六版) 北大医院遗传性肾癌研究中心编译

原创VHL诊疗中心VHL诊疗中心3天前北京大学第一医院泌尿外科龚侃北京大学第一医院泌尿外科龚侃

希佩尔-林道病（von Hippel-Lindau Disease，VHL病），是一种罕见的遗传性多器官肿瘤综合征，人群发病率约1/36000。VHL病在临床中较为罕见，由于临床医生对该病认识不足，诊断较为疑难，易出现误诊误治，从而给患者带来极大的经济负担和心理负担。因此，正确地认识VHL病对于VHL病患者和医务工作者来说都是非常重要。

VHL手册是国际VHL联盟组织国际知名专家团队结合患者需求撰写的一本指南，它涵盖了VHL病最前沿的知识和学术进展，可以帮助VHL患者和VHL病领域临床工作者更加及时和深入地认识VHL病。历经6版修订，新版的手册内容更加完善。本次修订主要聚焦于对VHL病监测指南、最佳方案、临床表现、相关临床研究内容的更新。北京大学第一医院遗传性肾癌研究中心紧贴国内外学术前沿，打造引领国内VHL病研究的主力军，在获得VHL国际联盟的许可后，率先将该手册编译为中文版，以供国内VHL病领域的专家、学者、病友们参考。

本手册旨在增加而不是取代病人和其诊疗团队之间的沟通对话。本手册的内容不应被视为关于如何治疗VHL患者的特定临床表现或医疗状况的医学建议。相反，通过提供相关背景和理解，本手册使患者能够更好地与其诊疗团队进行沟通和合作。本次推送为系列报道的第一期，内容主要是认识什么是VHL病？VHL病常见的表现形式？VHL病在各器官的发病风险及各器官病变的平均发病年龄等内容。全文大约3500字，阅读大概需要10~12分钟。

VHL病手册 第六版

前言

本手册旨在帮助VHL病患者、家属、护理员以及其他感兴趣的人更多地了解VHL。这里提供的信息旨在增加病人和他们的医疗团队之间的对话，而不是取代专业医疗人员的工作。

本手册的主要目标之一是为受VHL影响的病人及其家庭提供更大的信心。在早期发现和适当治疗的基础上，如今的VHL病患者比以往任何时候都有更多的治疗希望。世界各地的研究者通过对VHL病及相关疾病的研究，发现了更好的诊断和治疗方法。这些知识在世界各地的家庭、健康专业人士和研究团体之间公开共享。

第六版，2020年修订版，对监测指南、最佳方案、临床表现、相关研究和VHL联盟的资源进行了更新。很显然，管理VHL病最好的方法是及早发现问题并给予适当处理，对其进行监控，将侵袭和损害降到最低，注重长期健康。

新冠肺炎带给VHL联盟临床顾问委员会的信息

新冠肺炎大流行使医疗保健发生了重大变化。世界各地的医院都制定了治疗冠状病毒感染患者的策略，同时确保使现有患者的护理受到最小程度的干扰。

毫无疑问，定期检测是管理VHL最重要的手段之一，但考虑到每个人的情况不同，必须权衡个人推迟监测的利弊，这是只有您和您的医疗团队才能决定的事情。因此，如果您计划进行常规随访或监测，请联系您的VHL医疗团队以决定是否更改时间。如果有条件的话，远程医疗也是一个很好的选择。如果发生紧急情况或出现新的VHL相关症状，请毫不犹豫地寻求高级医疗服务。

请注意，目前并无证据显示VHL患者感染新冠肺炎的风险较一般市民高。如果您对您的具体情况有任何疑问，请联系您的VHL诊疗团队。

第一部分

什么是VHL病？

VHL是 Von Hippel-Lindau的缩写，是已知的 7000余种遗传性疾病中的一种。这是一种由VHL基因突变引起的疾病，而这种基因通常会阻止肿瘤的生长。该基因的突变阻止了它的正常工作，导致良性肿瘤和恶性肿瘤，而后者可以扩散，成为转移性疾病。

在VHL病患者身体中，肿瘤可能在超过10个不同部位出现，包括：脑、视网膜、内耳、脊髓、肺、肝脏、胰腺、肾上腺、肾脏、附睾、阔韧带等。所有这些肿瘤都涉及血管的异常生长，这些肿瘤大多是良性的，这意味着它们不会扩散到附近的器官。然而，肾脏、肾上腺和胰腺的VHL相关肿瘤可以进展到恶性阶段，并可能扩散至身体的其他部位。VHL主动监测指南，作为患者和医生积极合作的一种方式，可预防VHL病相关病变产生的坏影响。

图1：VHL病的表现，病变可使多达十个区域的不同器官受累。

每个VHL病患者的表现都不尽相同，即使在同一家系中，患者之间也可能有着完全不同的表现。由于无法准确地预测每个VHL病患者在什么年龄出现怎样的病变，对病人进行终身的全面体检是非常有必要的。

VHL病与大多数其他疾病的不同之处是，它并没有单一的主要症状，即该病往往并不只出现在一个器官，且没有特定的发病年龄段。到60岁时，约87％的VHL突变患者至少已表现出一种病变。他们表现出来的严重程度差异很大，以至于有些人病情较轻，而另一些人则严重得多。由于其复杂性，VHL病患者可能历经很多年都未能被确诊。但是，通过严密的监视，早期发现并得到适当的干预，可以大大降低VHL相关的严重结局，甚至可以完全避免。

VHL病的发现：

VHL病以两位医生的名字命名，他们首先描述了他们在患者身上观察到的症状。德国眼科医生Eugen von Hippel博士在1893年至1911年间描述了眼睛中的血管母细胞瘤。他的名字最初仅与VHL相关视网膜病变结合使用。瑞典病理学家Arvid Lindau博士于1926年首次描述了大脑和脊柱的血管母细胞瘤。Lindau对VHL病的描述，包括对以前所发表的论文中的患者进行系统总结，包括von Hippel所报道的患者，并描述了不同腹部器官的病变。现在我们已经知道，这两位医生都在描述同一疾病的不同方面。

虽然大约80％的VHL患者是从父母那里遗传来的，但也有约20％的VHL患者是出生前随机的基因突变所导致的。目前尚不清楚为什么会发生这种情况，但它强调了所有患者都必须进行仔细的鉴别诊断，而并不仅只针对那些已知有VHL发病风险的家系成员。

什么是癌症？

癌症可能是一个令人恐惧的词。它并不是一种疾病，而是一组100多种不同的疾病。尽管每种类型的癌症互不相同，但它们都是人体细胞的疾病。重要的是要认识到，并非所有的VHL相关肿瘤都有扩散到身体其他部位或形成转移灶的潜力。因此，在决定治疗方案时必须采取个性化的方法。

通常，组成人体组织的健康细胞会以有序的方式生长，分裂和自我更新，这个过程可以使身体保持良好的自我修复。但是，有时正常细胞会失去限制和指导其生长的能力。他们分裂太快，没有秩序地成长，过多组织的产生，导致了肿瘤的形成。

肿瘤分为良性和恶性

良性肿瘤不会出现扩散，VHL相关的脑、脊髓和视网膜肿瘤就是良性的肿瘤。恶性肿瘤可侵犯和破坏邻近的健康组织和器官。恶性肿瘤细胞也可以扩散或转移到身体的其他部位，形成新的肿瘤。VHL相关的肾脏和胰腺的肿瘤可能是恶性的。

我们的目标是及早发现肿瘤，注意肿瘤在其行为上变得具有侵略性的迹象，并在其侵袭其他组织之前将其去除或使其丧失功能。良性肿瘤的生长如果导致功能丧失或疼痛而影响了其他区域，则也可能需要对其进行治疗或切除。由于肿瘤位于体内，需要借助影像学手段发现和检测它们。

并非所有的VHL相关肿瘤患者都需要接收手术治疗。我们目前正在研究肿瘤进展到什么程度需要进行外科干预。您和您的家庭可以提供您家族的经验，以帮助研究者更好的分析观察肿瘤的安全时间。请与 VHL 病研究者联系，您可获得关于研究您家族的信息。

VHL病常见的表现形式

如果你被诊断为VHL病，那么你生来就患有此病。然而，发病年龄在不同家系和个体之间的差异较大。表1提供的是症状前诊断和有症状诊断的年龄。有症状和有症状的诊断之间的年龄差异反映了患者对VHL病监测的依从性。由于更好的诊断技术的应用，使得症状前诊断的时间越来越早。这并不意味着需要对早期发现的肿瘤进行干预，但必须注意观察它们的进展，以便在适当的时刻采取干预。

表1.VHL病的发生率和发病年龄：根据1976年至2004年的文献汇总，其中包括VHL联盟的数据

嗜铬细胞瘤^a：包括20%出现在肾上腺之外的肿瘤，也称之为副神经节瘤；10-20%^b：嗜铬细胞瘤的发病率因基因型而差别较大；APMO^c:adnexal papillary cystadenoma of probable mesonephric origin,可能起源于中肾盂的附件性乳头状腺瘤。

嗜铬细胞瘤在某些家系中非常普遍，而肾细胞癌在其他家系中更为普遍。同一家系的不同个体可能表达出不同类型的肿瘤。胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）在3号外显子突变的患者中可能更具侵袭性。

其他表现型，包括脑血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾上腺肿瘤，内淋巴囊肿瘤，以及少见的阔韧带和附睾囊腺瘤。肝脏、皮肤和肺部的罕见血管母细胞瘤也可以被检测到。值得注意的是，血管母细胞瘤是与肝脏或椎体的“血管瘤”不同的肿瘤。后者在普通人群中很普遍，与VHL病没有关系。

总之，管理VHL病最好的方法是及早发现问题并给予适当处理，对其进行监控，将侵袭和损害降到最低，注重长期健康。

由于该手册第一章节内容较多，剩余内容将在后期进行推送。感谢大家的阅读，欢迎大家进行批评指正。

References:

1.Ammerman JM, et al., Long-term natural history of hemangioblastomas in patients with von Hippel-Lindau disease: implications for treatment, J Neurosurg, 2006 Aug;105(2):248–55.

2.Aronow, ME, et.al., Von Hippel–Lindau Disease: Update on Pathogenesis and Systemic Aspects, Retina, 2019 Dec;39(12):2243-2253.

3.Binderup MLM, et. al., Prevalence, birth incidence, and penetrance of von Hippel–Lindau disease (vHL) in Denmark, Eur J Hum Genet, 2017 Mar; 25(3): 301–307.