日光性角化分类诊断进展

来源：中国皮肤性病学杂志

日光性角化( actinic keratosis，AK) 是临床常见 的癌前皮肤病变，未经适当治疗的 AK 可持续发展， 有进展为侵袭性鳞状细胞癌( squamous cell carcinoma，SCC) 的潜在风险。AK 临床表现多样，即便在 一个单一的病变中也可能存在一个以上的 AK 组织 学分级［1］。对 AK 的分类诊断不仅有助于早期识别 其进展至 SCC 的风险，还有助于 AK 治疗方案的选 择及治疗后随访。现将 AK 的临床、皮肤病理、皮肤 镜、共聚焦显微镜、光学相干层析成像分类诊断进展 系统总结。

1 AK 的临床分类诊断

AK 临床分级目前应用较广泛的是 Olsen 分级［2］，根据病变厚度和角化过度程度将 AK 临床病 变分为 3 级: 1 级: 轻度( 轻度可触及，触觉比所见 好) ; 2 级: 中度( 中等厚度的，易于观察和触及) ; 3 级: 严重( 非常厚和/或显著角化) 。Olsen 分级方法 主要用来评估单个 AK 病变的严重程度，对临床医 生及患者发现早期可疑病损有一定指导意义，但也 有学者对此提出异议［3-4］，认为 AK 的厚度并不能预 测潜在的组织学分级或不典型增生的严重程度，国 内的研究也证实了这一点［5］。因此在临床诊断中， 即便是 Olsen 分级轻度的光老化病损也需警惕 AK 及其可能进展至 SCC 的风险。 《2015 年欧洲日光性角化病治疗指南》［6］根据 患者亚群分类对 AK 病损进行分类。单一病灶: 病 损≥1 个，且≤5 个; 多发病灶: 病损≥6 个; 区域性 癌变( field cancerization) : 一个身体区域或领域中至 少有 6 个 AK 病变，邻近区域伴慢性光损伤、角化过 度; 免疫抑制的 AK 患者。这种分类方法与 AK 的 后续个性化治疗方案选择密切相关。

2 AK 的皮肤病理分类诊断

AK 在组织学上的分类，目前还缺乏共识。 Rwert-Huber 等［7］根据表皮不典型角质形成细胞累 及范围将 AK 分为三类。AK Ⅰ级( 轻度) : 非典型 角质形成细胞局限于表皮的基底层下 1 /3; AK Ⅱ级 ( 中度) : 非典型角质形成细胞局限于表皮的下 2 /3 处; AK Ⅲ级( 重度) : 非典型角质形成细胞至少延伸 到表皮的 2 /3 以上，可能导致表皮的全层异型性 ( 原位癌) 。目前尚没有证据表明从 AK Ⅰ到 AK Ⅲ 是 AK 病程演变必须的连续变化，抑或 AK 的持续 进展必然导致 SCC。最近的研究发现［8］在 SCC 旁 表皮的 AK 分级以Ⅰ级为主( 占 77. 90% ) ，且 AK Ⅰ 上覆者较 AK Ⅱ更多地出现非典型角质形成细胞 ( 增殖性 AK) 的附件受累，这说明组织学的分类方 案与侵袭性生长的风险无关，任何等级的 AK 都可 能具有侵袭性，肿瘤沿着附件结构前进可能会促进 AK Ⅰ病变向 SCC 的发展。 Schmitz 等［9］根据 AK 基础生长模式提出了基 底生长模式( PRO) 分类法: PRO Ⅰ( 拥挤) : 基底不 典型角质形成细胞拥挤; PRO Ⅱ( 芽蕾) : 基底表皮 不典型角质形成细胞向真皮乳头稍突出，呈半球状 芽蕾，芽总厚度不超过顶端上覆正常表皮厚度; PRO Ⅲ( 表皮突生根式增生) : 不典型角质形成细胞伸入 真皮的尖状或丝状延长，厚度超过上覆正常表皮的 厚度，附属器受累和血管数量增加是 PRO Ⅲ 的独 立阳性预测标志。这个分级提示不典型角质形成细 胞的向下增殖对于侵袭性生长的风险比表皮内发育 不良的程度更为重要。该分级通过皮肤病理学家对 AK 的组织学图像进行分类，比较该分级和组织学 分级的信度发现 PRO 的分级具有更高可靠性［10］。 PRO 分级在 AK 癌变风险评估的临床应用价值还需 进一步研究证实。 皮肤病理是诊断 AK 的金标准，但在动态、重复 评估 AK 病变进展及 AK 治疗后随访有局限性。尤 其是随着 AK 非侵入治疗的进展，在治疗后的长期 随访过程中，有创的皮肤活检在一定程度上影响患 者的依从性。此外，AK 病灶内存有高度的组织学 异质性［11］，这意味着一个临床 AK 病变的两个相邻 活检可能是不同的组织学表现，皮肤活检可能存在 漏诊或误诊。因此，对疑似 AK 病损进行“整体区 域”的评估尤为重要。

3 AK 的皮肤影像学诊断分类诊断

皮肤影像诊断技术以其无创、便捷的优势，在 AK 诊断中的应用越来越受到重视。

1 皮肤镜( dermoscopy)

皮肤镜主要利用偏振 光放大 6 ～ 100 倍显示皮肤结构，深度可达真皮乳头 层。皮肤镜所见与皮肤组织病理具有一定的相关 性，可揭示肉眼看不到的血管模式特征、区分良恶性 病变，也能发现更薄和更小的肿瘤。AK 皮肤镜下 的模式分为 3 级［12］，皮肤镜Ⅰ级: 病损呈红色假网 状模式，毛囊周围可见点状和线状血管呈网状分布; 皮肤镜Ⅱ 级: 病损呈草莓状模式，毛囊口扩张，周围 有白晕，可见点状及不规则线状血管，95. 00% 的 AK 患者出现典型的“草莓状”［13］; 皮肤镜 Ⅲ 级: 明显 角化过度，镜下呈黄白色无结构区，扩张的毛囊开口 充满淡黄色角栓。皮肤镜下，AK 与 SCC 的鉴别，主 要看病损是否出现明显角化和毛囊周围粗大血管， 这对皮肤鳞癌的临床诊断有指示意义，但该模式的 改变并不能完全排除 SCC［14-15］，因此，使用皮肤镜诊 断 AK 时仍需警惕其与 SCC 的皮肤镜特征重叠 情况。 皮肤镜检查可在水平面上评估病变整体及病损 颜色、血管模式，但不同人群皮肤镜特征和模式差异 大，且观察的深度不及皮肤病理。因此，皮肤镜在临 床中主要用于发现微小病变、预测 AK 组织亚型。 研究显示［16-18］，AK 皮肤镜与皮肤病理诊断一致率 为 84. 10% ～ 86. 40% ; 皮肤镜诊断 AK 的敏感性为 82. 10% ～ 97. 20% ，特异性为 83. 30 ～ 95. 00% 。皮 肤镜可作为诊断 AK 的重要辅助手段，但其诊断的 水平在不同观察者间有较大差异，部分医疗机构通过相关系统软件对接还可实现上级医院专家的远程 会诊，为患者就近、及时诊治提供了新型诊疗模式。

2 反射共聚焦显微镜 ( reflectance confocal microscopy，RCM)

RCM 是利用近红外激光对皮肤 表皮和真皮浅层水平病变进行活体成像评估的无创 技术，可实时、动态显示皮肤中的细胞和亚细胞结 构，与皮肤组织病理学分级高度一致。Pellacani 等［19］按照 RCM 表皮结构紊乱模式将 AK 分 级， RCM Ⅰ级: 在棘层水平呈非典型与典型蜂窝状结构 融合; RCM Ⅱ级: 在棘层和颗粒层水平的角质形成 细胞呈明显异型性，大小不一; RCM Ⅲ级: 呈排列紊 乱模式，为明显不典型的蜂窝状，正常表皮层部分中 断。颗粒层的结构紊乱以及棘层和/或真皮肿瘤巢 的结构紊乱是区分 SCC 和 AK 的主要 RCM 特征，通 过该特征可正确预测 88. 50% 的鳞状细胞癌［20］，这 有助于预测 AK 癌变风险。 RCM 在诊断及监测 AK 治疗随访中具有较高 的准确性，RCM 对 AK 的诊断准敏感性和特异性分 别为 84. 60% ～ 94. 40% 和 80. 00% ～ 98. 60%［21-22］。 在疗效评估方面，Benati 等［23］用皮肤镜和 RCM 评 估 AK 治疗的疗效，结果显示治疗 2 个月后，AK 患 者中 60. 69% 皮肤镜红色假网状模式和 77. 40% 的 RCM 角质形成细胞紊乱模式消失。此外，RCM 还 可用于指导 AK 的手术切缘，帮助术者对手术范围 的评 估，最大限度保留周围正常组织［24］。由 于 RCM 显示为水平切面，穿透深度有限，且不能显示 病变垂直面病损情况，加之对角化过度、非平坦部成 像也欠佳，因而在真 皮-表皮交界处之外的病变， SCC 和 AK 之间的区分仍然具有一定挑战性。

3 光学相干层析成像( optical coherence tomography，OCT)

OCT 是通过检测反射光的强度作为 深度函数来获取图像，OCT 成像的细胞清晰度与视 野和深度均呈反比。传统的频域 OCT ( frequencydomain OCT，FD-OCT) 的分辨率有限，阻碍其在细胞 水平上对皮肤的可视化。一种新的高清( HD) -OCT 设备已上市，横向和轴向分辨率均为 3 μm，视野为 1. 8 mm × 1. 5 mm，穿透深度 570 μm，尽管牺牲了穿 透深度和视野，但其分辨率得到改善。HD-OCT 成 像需 5 ～ 7 min，较 OCT 和 RCM 提高了检查效率。 HD-OCT 可提供垂直和水平的三维实时图像，水平 视图类似于 RCM，但更深，能够可视化单个细胞; 垂 直视图可显示皮肤真-表皮连接处( dermo-epidermaljunction，DEJ) 轮廓。 AK 的 HD-OCT 图像与皮肤病理特征密切相 关，HD-OCT 成像检测到的角质层破坏与组织学鉴 定的角化不全有关，颗粒层和棘层结构紊乱与组织 学观察到的表皮结构破坏有关［25-26］。Boone 等［27］ 对比 HD-OCT 图像与角质形成细胞性表皮内瘤变 KIN 组织病理学发现: 局限于表皮下 1 /3 的非典型 蜂窝状结构，与早期病变和 KIN-Ⅰ相关; 表皮下 2 /3 的非典型蜂窝状结构对应于 KIN-Ⅱ和表皮全层非 典型 结 构; 严重的结构紊乱，无蜂窝状结构符合 KIN-Ⅲ。这意味着表皮蜂窝状结构的破坏程度与 AK 的 KIN 分级严重程度有关，Friis ［28］对 HD-OCT 诊断 AK 的系统评价研究结果也证实了这一点，同 时该研究还发现蜂窝状结构及 DEJ 的完整性是鉴 别 AK 与 SCC 的有利标准。 OCT 诊断 AK 的敏感性和特异性为 73. 80% 和 91. 50% ，低于 SCC［29］。OCT 在识别 AK 和健康皮 肤时，熟练和非熟练观察员之间的敏感性和特异性 没有显著差异［30］。HD-OCT 诊断 AK 的敏感性和特 异性分别为 81. 60% 和 92. 60%［31］。AK 病损治疗 后 60 d，HD-OCT 图像分析可见角质层及表皮厚度、 蜂窝状改变水平显著降低［32-34］。对比 RCM 与 OCT 监测 AK 疗效的研究显示［35］，AK 的临床完全清除 率为 58. 00% ，RCM 和 OCT 法 分 别 为 55. 00% 和 72. 00% 。HD-OCT 虽 然 特 异 性 较 高，较 之 RCM、 OCT 能为 AK 的诊断、鉴别诊断、手术切缘描绘及疗 效评估提供更多信息，但由于其设备价格昂贵，目前 还未能在国内普遍开展，可作为 AK 二级检查的相 关工具，以避免患者不必要的手术切除。

4 结语

基于 AK 病损的异质性，AK 的分类诊断对判定 其癌变风险及提供个性化治疗方案有重要意义。皮 肤病理在重复采样和病损整体评估方面有一定局限 性。无创的皮肤影像诊断技术在 AK 的临床诊断和 疗效评估方面具有较大的潜力，但在不同的观察者 之间还有较大差异，可通过对临床医生加强专业培 训或人工智能辅助图像分析，以缩小报告者之间的 主观差异。 AK 影像诊断技术各有利弊，综上所述，笔者建 议采用“序贯-综合”的分类诊断方法，以便捷、科学 地分类诊治 AK。“序贯-综合”分类诊断步骤如下: 使用皮肤镜对 AK 病损进行“整体评估”; 运用 RCM 和/或 OCT 诊断技术对病损进行活检或手术“局部 定位”; 采用皮肤病理诊断“明确性质”; 采用无创 影像诊断技术“定期随访”。在皮肤影像学的诊断 工具应用方面，需视各医疗机构的设备条件。对于AK 的“序贯-综合”分类诊断方法的临床应用价值， 还有待于进一步探索。