新冠疫苗相关知识（六）

2 月 25 日，陈薇院士和康希诺共同研发的腺病毒新冠疫苗正式获得附条件批准上市。与灭活疫苗不同，这款腺病毒疫苗只需单剂接种。加上国药中生北京、国药中生武汉和科兴中维）需两针接种的 3 款灭活新冠疫苗，我国目前已有4款疫苗上市。

同样是新冠疫苗，为什么有的需要打两针，有的却可以单剂接种？打一针的疫苗和打两针的疫苗，效果会有差别吗？

灭活疫苗是一种非常经典的疫苗技术路线。在选取了合适的活病毒后，使用 Vero 细胞系对病毒进行扩增；再利用 β-丙内酯烷基化作用改变病毒核酸结构，使病毒失去复制能力，从而达到灭活的目的；最后浓缩纯化，与铝佐剂等辅料混合，制成疫苗 。

铝佐剂的主要功能之一是吸附和缓释抗原，并可以招募巨噬细胞和树突状细胞等抗原呈递细胞，促进抗原的吸收和呈递。在固有免疫方面，近年来有研究认为铝佐剂能促进巨噬细胞的 NLRP3 炎症小体通路诱导 IL-1β 的分泌，最终促进炎症反应。

而在获得性免疫方面，B 细胞产生高亲和力的浆细胞和记忆 B 细胞需要几天甚至几周的时间，在此期间，抗原的长时间激活可能是必需的。

也就是说，单独一针的铝佐剂疫苗能提供的刺激时间可能不够充足，而现实也印证了这种猜测：目前，没有任何一款铝佐剂灭活疫苗能够实现单针免疫。

而在第二次接种疫苗时，上一次接种诱导出的记忆B细胞会被激活，分化成浆细胞开始分泌抗体；同时，还会有从来没有接触过抗原的幼稚B细胞加入这个队伍，进入淋巴结生发中心开始高频突变，产生新一批浆细胞和记忆B细胞。随着接种次数的增加，抗体反应的质量越来越高。

因此，新冠灭活疫苗也选择了保持接种间隔的两剂接种。

既然两剂比一剂更好，打三针会更有效吗？

武汉生物灭活疫苗的 I 期试验同时也进行了三针的免疫试验。结果显示，三针确实会增强疫苗的效果。

和灭活疫苗相同，腺病毒载体新冠疫苗的设计同样综合了以往经验和现有研究数据。在此次研发新冠疫苗之前，陈薇院士和康希诺公司就曾合作研发过的重组埃博拉病毒疫苗，同样采用了 5 型腺病毒（Ad5）。

5 型腺病毒（Ad5）是一种相对无害的 DNA 病毒，不能整合到宿主的基因组上。在删去基因组的 E1 和 E3 片段使腺病毒失去独立复制能力后，再把一段目的基因插入其基因组，腺病毒就会被改造成一个「载体工具」，把目的基因传递进细胞。

腺病毒可以感染树突状细胞和巨噬细胞，直接帮助抗原呈递。同时，作为一种 DNA 病毒，它本身就是一种很强的佐剂，可以激活这两种细胞的 TLR9 通路，促进 I 型干扰素的分泌，激活 T 细胞（CD4+ T 细胞和CD8+ T 细胞）的反应。腺病毒载体疫苗也面临着另一重挑战：「预存免疫」。与冠状病毒和流感病毒不同，腺病毒是非包膜病毒，其表面没有磷脂膜的包裹，因此无法将新冠病毒的 S 蛋白展示在自己的表面。也就是说，搭载了新冠病毒 S 基因的腺病毒想要发挥功能，必须先感染人体细胞，把新冠病毒的抗原表达出来，再提交给免疫系统识别才行。而在这个过程中，作为载体的腺病毒本身也被免疫系统识别和防御。如果疫苗接种者的体内已经有了针对腺病毒的中和抗体，那么，腺病毒的感染能力就会降低，疫苗的效果也会大打折扣。这就是「预存免疫」的原理。